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ミトコンドリアユビキチンリガーゼによる酸化タンパク質排除機構と神経変性疾患

研究課題

研究課題/領域番号 23790380
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 病態医化学
研究機関東京薬科大学

研究代表者

與那城 亮  東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (60453809)

研究期間 (年度) 2011
研究課題ステータス 中途終了 (2011年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワードユビキチン / ミトコンドリア / 神経変性疾患 / 活性酸素 / 一酸化窒素 / タンパク質分解 / 品質管理 / ニトロ化
研究概要

私たちはミトコンドリア外膜に局在する膜型ユビキチンリガーゼ、MITOLを同定しか。MITOLの生理的役割を解明するため、酵母two-hybrid法を用いて会合タンパク質の探索を行ったところ、微小管関連タンパク質MAP1B-LC1(以下LC1)を同定した。これまでにMITOLノックダウン細胞において微小管の安定性が亢進し、ミトコンドリアの動きが抑制されることが観察されていたので、私たちはMITOLとLC1との関連性を検討した。結果、MITOLはLC1と直接会合し、ミトコンドリア上で特異的にユビキチン化することを明らかにした。
続いて私たちはLC1が微小管で機能する際に、一酸化窒素による修飾(S-ニトロ化)を受けることに着目した。興味深いことに、MITOLはS-ニトロ化LC1を特異的に認識、ユビキチン化するという、新しいタンパク質分解制御機構があることを明らかにした。
続いてLC1の蓄積が神経変性疾患に関与しているという報告からMITOLの機能不全によってLC1が蓄積、神経細胞死が引きおこる可能性を検討した。In uteroエレクトロポレーション法を用いてマウス胎児脳の神経細胞移動を観察したところ、MITOLノックダウンによって神経細胞移動が抑制されること、その抑制がLC1ノックダウンで回避されることを明らかにした。更にマウス大脳皮質初代培養細胞でLC1の毒性がMITOLノックダウン細胞で亢進することから、MITOLは過剰なLC1の排除機構に関与し、その破綻は神経細胞死を引きおこすことがわかった。
以上の結果から私たちは新しいタンパク質分解制御機構を明らかにし、活性酸素種によるミトコンドリア毒性およびその防御機構の存在を本研究で明らかにした。

報告書

(1件)
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Mitochondrial ubiquitin ligase MITOL blocks S-nitrosylated MAP1B-light chain 1-mediated mitochondrial dysfunction and neuronal cell death2012

    • 著者名/発表者名
      Yonashiro, R., Kimijima, Y., Shimura, T., Kawaguchi, K., Fukuda, T., Inatome, R., and Yanagi, S.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

      巻: 109(7) 号: 7 ページ: 2382-2387

    • DOI

      10.1073/pnas.1114985109

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼ、MITOLの基質認識機構の解析2011

    • 著者名/発表者名
      川口浩平
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2011-12-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼ、MITOLのS-ニトロシル化による活性制御機構の解析2011

    • 著者名/発表者名
      志村卓哉
    • 学会等名
      第34回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2011-12-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] S-ニトロ化MAP1B-LC1によるミトコンドリア機能下全とMITOLによる防御機構2011

    • 著者名/発表者名
      柳茂
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2011-09-24
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Role cf Mitochondrial Ubiquitin Ligase MITOL in Mitochondrial Function2011

    • 著者名/発表者名
      Yanagi, S.
    • 学会等名
      5th Biennial Meeting of SFRR-Asia, 8th Conference of ASMRM 11th Conference of J-mit
    • 発表場所
      鹿児島
    • 年月日
      2011-09-02
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-08-05   更新日: 2019-07-29  

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