B細胞膜型分子CD72を介した自己免疫制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23790531
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 渡辺 幸造 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (20376718)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: Bリンパ球 / レクチン / 糖鎖

研究概要

B細胞膜型タンパクCD72は自己免疫発症との相関が示されているがCD72の細胞外領域のCタイプレクチン様領域(CTLD)のレクチン活性の有無とその糖鎖リガンドについては明らかになっていない。本研究では、CD72の精製組換えタンパクを用いてCD72糖鎖リガンドの網羅的な探索を糖鎖アレイにより行い、ある種の硫酸化糖鎖とCD72が相互作用することを明らかにした。いくつかのCD72リガンドは自己免疫疾患関連抗原であった。またほとんど全てのB細胞がニトロフェニル基(NP)に反応性のQM(quasi-monoclonal)マウスとQM/CD72欠失マウス由来のプライマリーB細胞とを用いて、NP架橋したCD72リガンドとNP架橋した非CD72リガンドでB細胞抗原受容体刺激を加えた場合の細胞内カルシウム濃度を解析し、CD72リガンドによってCD72を介したBCRシグナルの抑制が起きる事を示した。さらにCD72の欠損によってCD72リガンドに対する抗体産生が増加するかをCD72欠失マウスと野生型マウスで解析を行い、CD72リガンドに対するIgMクラスの血清中の抗体量がCD72欠失マウスで増加していることを明らかにした。これらの結果はB細胞表面上のCD72が、そのリガンドに対するB細胞の活性化を抑制することでそのリガンドに対する抗体産生、免疫応答を抑制していることを示唆するものであり、まだ明らかになっていないB細胞による自己と非自己の新たな識別機構を示すものである。このような自己と非自己の識別機構の解明は、自己免疫疾患の発症機構の新たな理解につながるものである。

研究成果

• [雑誌論文] The use of cationic nanogels to deliver proteins to myeloma cells and primary T lymphocytes that poorly express heparan sulfate. (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Tsuchiya, Y., Kawaguchi, Y., Sawada, S., Ayame, H., Akiyoshi, K. and Tsubata, T.
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 32 ページ: 5900-5905
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD22-antagonists with nanomolar potency: The synergistic effect of hydrophobic groups at C-2 and C-9 of sialic acid scaffold. (2011)
  • 著者名/発表者名: Abdu-Allah, H. H. M., Watanabe, K., Completo, G. C., Sadagopan, M., Hayashizaki, K., Takaku, C., Tamanaka, T., Takematsu, H., Kozutsumi, Y., Paulson, J.C., Tsubata, T., Ando, H., Ishida, H. and Kiso, M.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 19 ページ: 1966-1971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of multivalent heterobifunctional CD22-ligand as a potential immunomodulator. (2011)
  • 著者名/発表者名: Abdu-Allah, H. H. M., Watanabe, K., Kanie, O., Tsubata, T. Ishida, H. and Kiso, M.
  • 雑誌名: Synthesis. 巻: 18 ページ: 2968-2974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cationic nanogels efficiently deliver proteins to myeloma cells and primary T lymphocytes poorly expressing heparan sulfate (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Watanabe, et al
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 32 号: 25 ページ: 5900-5905
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2011.04.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD22-Antagonists with nanomolar potency : The synergistic effect of hydrophobic groups at C-2 and C-9 of sialic acid scaffold (2011)
  • 著者名/発表者名: Abdu-Allah, H.H.M., Watanabe, K., Completo, G.C., Sadagopan, M., Hayashizaki, K., Takaku, C., Tamanaka, T., Takematsu, H., Kozutsumi, Y., Paulson, J.C., Tsubata, T., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem 巻: 19 号: 6 ページ: 1966-1971
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.01.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of a multivalent heterobifunctional CD22 ligand as apotential immunomodulator (2011)
  • 著者名/発表者名: Abdu-Allah, H.H.M., Watanabe, K., Daikoku, S., Kanie, O., Tsubata, T., Ando, H., Ishida, H., Kiso, M.
  • 雑誌名: Synthesis 巻: 18 号: 18 ページ: 2968-2974
  • DOI: 10.1055/s-0030-1260151
  • 査読あり