| 研究概要 |
胚中心において,B細胞は免疫複合体を保持している濾胞樹状細胞とIL-21を産生する濾胞ヘルパーT細胞(Tfh)によるクローン選択を受ける。細胞レベルでこの選択機構を解析するため,我々は濾胞樹状細胞株,FL-YBを利用し,in vitroにおいて胚中心B細胞を解析することが出来る培養系を構築した。FL-YBは,BAFF依存的にマウスB細胞の生存を促進する。興味深いことに,我々は,主にTfhから産生され,単独ではB細胞に対し生存促進効果を示すIL-21が,FL-YBとの共培養時には,逆に急速なB細胞死を誘導することを見いだした。このIL-21依存的なB細胞死は,FL-YBから産生される低分子の可溶性因子に依存しており,この可溶性因子がプロスタグランジンE2(PGE2)であること同定した。さらに,IL-21/ PGE2によりB細胞を刺激すると,転写因子Foxo1とその下流に存在する,アポトーシス促進因子の一つとして知られているBimの発現が上昇することを発見した。また,IL-21/ PGE2によるB細胞死には,PGE2受容体のなかでも,EP4が重要であった。これは,PGE2がB細胞に対し,IL-21 の作用を反転させる内因性のケミカルメディエーターであることを示す。さらに,IL-21/ PGE2によるB細胞死は,抗CD40抗体の刺激により救済された。また,IL-21受容体欠損マウスにおいて,免疫後,胚中心内のcaspase3陽性B細胞の頻度は優位に減少しており,これと一致して,抗体の親和性成熟も抑制されていた。以上の結果は,IL-21/ PGE2誘導性のB細胞死が,胚中心内のB細胞選択において重要な役割をもつことを示す。
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