薬剤性肝傷害の新規治療戦略としての小胞体ストレス－ＣＨＯＰ経路の制御

• 研究課題/領域番号: 23790603
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石塚 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 講師 (70423655)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / アセトアミノフェン / 肝障害 / 有害事象 / フェニル酪酸 / 4-phenylbutyrate / 4-PBA / CHOP / 薬剤性肝傷害 / 医薬品副作用 / 医薬品有害事象

研究概要

アセトアミノフェン(APAP)誘発肝傷害に対する新規治療法としての小胞体ストレス制御の可能性評価を行った。本検討により、小胞体ストレスを感知するERAIマウスにAPAPを投与すると顕著なGFPの発現が見られること、小胞体ストレス関連転写因子C/EBP homologous protein遺伝子欠損マウスではAPAP誘発肝傷害が軽減されること、小胞体ストレス抑制薬である4-phenylbutyric acidのマウスへの投与によりAPAP誘発肝傷害が顕著に軽減されることを見出した。
本研究成果は、APAP誘発肝傷害病態形成に重要な小胞体ストレスの制御が新たな治療ターゲットとなることを示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Influence of Npc1 genotype on the toxicity of hydroxypropyl -β-cyclodextrin, a potentially therapeutic agent, in Niemann-Pick Type C disease models (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y and Ishitsuka Y, Motoyama K, Arima H, Matsuo M, Irie T, et al
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 1 ページ: 19-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of three-dimensional cultured HepG2 cells in a nano culture plate system : an in vitro human model of acetaminophen hepatotoxicity (2014)
  • 著者名/発表者名: Aritomi K and Ishitsuka Y, Kai H, Irie T, et al
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 124 ページ: 218-229
  • NAID: 130003391476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Three-Dimensional Cultured HepG2 Cells in a Nano Culture Plate System: an In Vitro Human Model of Acetaminophen Hepatotoxicity (2014)
  • 著者名/発表者名: Aritomi K, Ishitsuka Y, Tomishima Y, Shimizu D, Abe N, Shuto T, Irikura M, Kai H, Irie T
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 124 号: 2 ページ: 218-229
  • DOI: 10.1254/jphs.13135FP
  • NAID: 130003391476
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Npc1 genotype on the toxicity of hydroxypropyl -β-cyclodextrin, a potentially therapeutic agent, in Niemann-Pick Type C disease models (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Ishitsuka Y, Yamada Y, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Higashi T, Motoyama K, Arima H, Matsuo M, Higaki K, Ohno K, Irie T
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 1 ページ: 31-41
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2013.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Use of a Megamolecular Polysaccharide Sacran as a Hydrogel-based Sustained Release System (2014)
  • 著者名/発表者名: 20. Motoyama K, Tanida Y, Hata K, Hayashi T, Higashi T, Ishitsuka Y, Kondo Y, Irie T, Kaneko S, Arima H
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 巻: 印刷中
  • NAID: 130003390795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative effects of phosphoenolpyruvate (PEP), a glycolytic intermediate, as an organ preservation agent with glucose and N-acetylcysteine against organ damage during cold storage of mouse liver and kidney (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka Y, Hamasak N, Irie T, et al
  • 雑誌名: ISRN Pharmacology 巻: 2013 ページ: 375825-375825
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative effects of respiratory stimulants on hypoxic neuronal cell injury in SH-SY5Y cells and in hippocampal slice cultures from rat pups (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Ishitsuka Y, Katsuki H, Irie T, et al
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 55 ページ: 320-327
  • 査読あり
• [雑誌論文] A selective thromboxane A2 synthase inhibitor, ozagrel hydrochloride, ameliorates liver injury induced by acetaminophen overdose in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomishima Y and Ishitsuka Y, Ohdo S, Irie T, et al
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 13 ページ: 21-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphoenolpyruvate (PEP), a glycolytic intermediates with antioxidant activity; the potential for cellular and organ protective application (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y and Ishitsuka Y, Hamasaki N, and Irie T, et al
  • 雑誌名: Journal of Pharmacy and Pharmacology 巻: 65 ページ: 390-401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic doses of aminophylline induce guinea pig hippocampal neuronal cells under low-tidal volume hypoxic conditions (2013)
  • 著者名/発表者名: Somekawa-Kondo T, Yamaguchi K and Ishitsuka Y, Irie T, et al
  • 雑誌名: Journal of Pharmacy and Pharmacology 巻: 65 ページ: 102-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative effects of phosphoenolpyruvate (PEP), a glycolytic intermediate, as an organ preservation agent with glucose and N-acetylcysteine against organ damage during cold storage of mouse liver and kidney (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka Y, Fukumoto Y, Kondo Y, Irikura M, Kadowaki D, Narita Y, Hirata S, Moriuchi H, Maruyama T, Hamasak N, Irie T
  • 雑誌名: ISRN Pharmacology 巻: 2013 ページ: 375825-375825
  • DOI: 10.1155/2013/375825
  • 査読あり
• [雑誌論文] 臨床の“困った”に応える病院薬局製剤 高用量アセトアミノフェン坐剤 (2013)
  • 著者名/発表者名: 6. 石塚 洋一，下石和樹，竹浦宏幸，陣上祥子，福永栄子，入倉充，入江徹美
  • 雑誌名: 月刊薬事 巻: 55 ページ: 674-677
• [雑誌論文] Comparative effects of respiratory stimulants on hypoxic neuronal cell injury in SH-SY5Y cells and in hippocampal slice cultures from rat pups (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Ishitsuka Y, Kurauchi Y, Yamaguchi K, Kadowaki D, Irikura M, Katsuki H, Irie T
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: Mar 5 号: 3 ページ: 320-327
  • DOI: 10.1111/ped.12079
  • 査読あり
• [雑誌論文] A selective thromboxane A2 synthase inhibitor, ozagrel hydrochloride, ameliorates liver injury induced by acetaminophen overdose in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomishima Y, Ishitsuka Y, Matsunaga N, Nagatome M, Furushyo H, Irikura M, Ohdo S, Irie T
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1186/1471-230x-13-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of acetaminophen on the progression of renal damage in adenine induced renal failure model rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki D, Ishitsuka Y, Narita Y, Irie,T et al
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 91 ページ: 1304-1308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal Movements Following Treatment with Midazolam in Japanese Neonatal Intensive Care Unit Patients : Incidence and Associated Factors (2012)
  • 著者名/発表者名: Irikura M, Minami E, Ishitsuka Y, Kawase A, Kondo Y and Irie T
  • 雑誌名: ISRN Pharmacology 巻: 2012 ページ: 950603-950603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphoenolpyruvic acid (PEP), an intermediary metabolite of glycolysis, as a potential cytoprotectant and anti-oxidant in HeLa cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y and Ishitsuka Y, Kadowaki D, Kuroda M, Tanaka Y, Nagatome M, Irikura M, Hirata S, Sato K, Maruyama T, Hamasaki N, and Irie T
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 35 ページ: 606-611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal Movements Following Treatment with Midazolam in Japanese Neonatal Intensive Care Unit Patients: Incidence and Associated Factors (2012)
  • 著者名/発表者名: Irikura M, Minami E, Ishitsuka Y, Kawase A, Kondo Y, Irie T
  • 雑誌名: ISRN Pharmacology 巻: 2012 ページ: 950603-950603
  • DOI: 10.5402/2012/950603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection afforded by pre- or post-treatment with 4-phenylbutyrate against liver injury induced by acetaminophen overdose in mice
  • 著者名/発表者名: Shimizu D and Ishitsuka Y, Miyata K, Iwawaki T, Oike Y, Irie T, et al
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: (Accepted)
  • 査読あり
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害の新規治療戦略としての小体ストレス制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志水大介、石塚洋一、宮田敬士、福崎久美子、富島善朗、近藤悠希、入倉充、岩脇隆夫、尾池雄一、入江徹美
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎、長崎国際大学
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] アセトアミノフェン誘発肝障害の新規in vitro評価系の構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 有冨航平、石塚洋一、富島喜朗、近藤悠希、首藤剛、甲斐広文、入江徹美
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎、長崎国際大学
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] 成人におけるアセトアミノフェン坐剤の使用実態と肝障害発現頻度および関与因子の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 阿部名月、竹浦宏幸、石塚洋一、近藤悠希、入倉充、下石和樹、陣上祥子、福永栄子、入江徹美
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎、長崎国際大学
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] シクロデキストリンを用いた水酸化フラーレン親水性ナノ粒子の調製と抗酸化能評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梅﨑至高、庵原大輔、安楽誠、石塚洋一、入江徹美、上釜兼人、平山文俊
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎、長崎国際大学
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] アセトアミノフェン誘発肝障害におけるオザグレルのミトコンドリア保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 富島喜朗、石塚洋一、松永直哉、古庄弘和、入倉充、大戸茂弘、入江徹美
  • 学会等名: 第38回西日本薬剤学研究会
  • 発表場所: 大分、九州地区国立大学九重共同研修所
  • 年月日: 2013-08-23
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害に対する4-phenylbutyric acidの効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志水大介、石塚洋一、宮田敬士、福崎久美子、富島善朗、入倉充、岩脇隆夫、尾池雄一、入江徹美
  • 学会等名: 第8回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 熊本、熊本大学薬学部
• [学会発表] PBL小胞体ストレス応答を制御するtauroursodeoxycholic acidによるbleomycin誘発肺線維症の軽減 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中雄太、石塚洋一、早坂真里奈、入倉充、入江徹美
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害に対する4-phenylbutyric acidの効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志水大介、石塚洋一、宮田敬士、福崎久美子、富島善朗、入倉 充、岩脇隆夫、尾池雄一、入江徹美
  • 学会等名: 第8回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 熊本大学薬学部
• [学会発表] アセトアミノフェン誘発肝障害におけるオザグレルのミトコンドリア保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 富島喜朗、石塚洋一、松永直哉、古庄弘和、入倉 充、大戸茂弘、入江徹美
  • 学会等名: 第38回西日本薬剤学研究会
  • 発表場所: 九州地区国立大学九重共同研修所
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害の新規治療戦略としての小体ストレス制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 志水大介、石塚洋一、宮田敬士、福崎久美子、富島善朗、近藤悠希、入倉 充、岩脇隆夫、尾池雄一、入江徹美
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学
• [学会発表] アセトアミノフェン誘発肝障害の新規in vitro評価系の構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 有冨航平、石塚洋一、富島喜朗、近藤悠希、首藤剛、甲斐広文、入江徹美
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学
• [学会発表] 成人におけるアセトアミノフェン坐剤の使用実態と肝障害発現頻度および関与因子の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: ・ 阿部名月、竹浦宏幸、石塚洋一、近藤悠希、 入倉充、下石和樹、陣上祥子、福永栄子、入江徹美
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学
• [学会発表] 小胞体ストレス応答を制御するtauroursodeoxycholic acidによるbleomycin誘発肺線維症の軽減 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中雄太、石塚洋一、早坂真里奈、入倉 充、入江徹美
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜市 パシフィコ横浜
• [学会発表] 薬剤性肝障害発症におけるCCAAT/enhancer binding protein homologous protein(CHOP)の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 志水大介,石塚洋一,宮田敬士,福崎久美子,富島善朗,入倉充,岩脇隆夫,尾池雄一,入江徹美
  • 学会等名: 第6回トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 福岡、福岡県歯科医師会館
  • 年月日: 2012-09-01
• [学会発表] アセトアミノフェン誘発肝傷害に対するオザグレルの有効性評価および作用機序の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古庄弘和、富島喜朗、永留美菜子、石塚洋一、松永直哉、入倉充、大戸茂弘、入江徹美
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2012/第20回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 福岡、福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] 3次元培養を利用したアセトアミノフェン誘発肝障害のヒトin vitro評価系の確立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 富島喜朗、石塚洋一、有冨航平、志水大介、古庄弘和、福﨑久美子、首剛、甲斐広文、入倉充、入江徹美
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2012/第20回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 福岡、福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] 薬剤性肝障害における小胞体ストレス- CHOP経路の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 志水大介、石塚洋一、宮田敬士、福崎久美子、富島善朗、入倉充、尾池雄一、入江徹美
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2012/第20回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 福岡、福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] 高用量アセトアミノフェン坐剤の製剤特性およびその有効性・安全性に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石塚洋一,竹浦宏幸,田添光二,野田寛子,入倉充,永田浩泰,秋吉明子,陣上祥子,吉田稔,福永栄子,入江徹美
  • 学会等名: 第15回日本医薬品情報学会総会・学術大会
  • 発表場所: 東大阪、近畿大学
  • 年月日: 2012-07-08
• [学会発表] 成人におけるアセトアミノフェン坐剤の使用実態と肝障害発現頻度の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 阿部名月、入江徹美、竹浦宏幸)、石塚洋一、入倉充、陣上祥子、福永栄子
  • 学会等名: 第15回日本医薬品情報学会総会・学術大会
  • 発表場所: 東大阪、近畿大学
  • 年月日: 2012-07-08
• [学会発表] 急性薬剤性肝障害の発症抑制剤としてのオザグレルの有用性評価および作用機序解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 富島喜朗,石塚洋一,松永直哉,古庄弘和,入倉充,大戸茂弘,入江徹美
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌、北海道大学
• [学会発表] アセトアミノフェン誘発肝障害における小胞体ストレス-CHOP経路の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福崎久美子、石塚洋一、宮田敬士、志水大介、富島喜朗、入倉 充、岩脇隆夫、尾池雄一、入江徹美
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本市 熊本大学薬学部
• [学会発表] 薬剤性肝障害に対するオザグレルの有効性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古庄弘和、富島喜朗、石塚洋一、松永直哉、入倉 充、大戸茂弘、入江徹美
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本市 熊本大学薬学部
• [学会発表] 機能性糖関連化合物の臓器保存液としての有用性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福元裕介、石塚洋一、近藤悠希、門脇大介、丸山 徹、入倉 充、濱崎直孝、入江徹美
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本市 熊本大学薬学部
• [学会発表] 低酸素血症動物モデルにおける呼吸興奮薬による中枢神経傷害性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石塚洋一、近藤智子、山口圭太郞、伊藤禎子、田中香織、入倉 充、森内宏志、高濱和夫、安東由幸雄、山崎俊夫、入江徹美
  • 学会等名: 日本肺サーファクタント・界面医学会第48回学術研究会
  • 発表場所: 熊本市 熊本大学薬学部
• [学会発表] 薬剤性肝障害発症におけるCCAAT/enhancer binding protein homologous protein (CHOP) の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 志水大介、石塚洋一、宮田敬士、福崎久美子、富島喜朗、入倉 充、岩脇隆夫、尾池雄一、入江徹美
  • 学会等名: 第6回トランスポーター研究会九州部会JTRAQ2012「膜輸送体の未来へ向けてのグローバリゼーション」
  • 発表場所: 福岡市 福岡県歯科医師会館
• [学会発表] 解糖系中間代謝物ホスホエノールピリビン酸（PEP）の臓器保存薬としての有用性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福元裕介、石塚洋一、近藤悠希、門脇大介、丸山 徹、入倉 充、浜崎直考、入江徹美
  • 学会等名: 第6回トランスポーター研究会九州部会JTRAQ2012「膜輸送体の未来へ向けてのグローバリゼーション」
  • 発表場所: 福岡市 福岡県歯科医師会館
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害における小胞体ストレス-CHOP経路の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福崎久美子、石塚洋一、宮田敬士、志水大介、富島喜朗、入倉 充、岩脇隆夫、尾池雄一、入江徹美
  • 学会等名: 第37回西日本薬剤学研究会
  • 発表場所: 大分県九重町 九州地区国立大学重共同研修所
• [学会発表] 3次元培養を用いたアセトアミノフェン誘発肝障害の新規ヒトin vitro評価系の構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 富島喜朗，石塚洋一，有冨航平，志水大介，古庄弘和，福崎久美子，首藤剛，甲斐広文，入倉 充，入江徹美
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2012 第20回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 福岡市 福岡国際会議場
• [学会発表] 薬剤性肝障害における小胞体ストレス-CHOP 経路の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 志水大介，石塚洋一，宮田敬士，福崎久美子，富島喜朗，入倉 充，尾池雄一，入江徹美
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2012 第20回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 福岡市 福岡国際会議場
• [学会発表] アセトアミノフェン誘発肝障害に対するオザグレルの有効性評価および作用機序の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古庄弘和，富島喜朗，永留美菜子，石塚洋一，松永直哉，入倉 充，大戸茂弘，入江徹美
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2012 第20回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 福岡市 福岡国際会議場
• [学会発表] 3D-HepG2を用いたアセトアミノフェン誘発肝傷害in vitro評価系の構築と薬理学的評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石塚洋一、有冨航平、富島喜朗、入倉充、入江徹美
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡、福岡国際会議場
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] アセトアミノフェン誘発肝傷害の新規in vitro評価系の構築 (2011)
  • 著者名/発表者名: 有冨航平,富島喜朗,志水大介,古庄弘和,福﨑久美子,石塚洋一,入倉充,入江徹美
  • 学会等名: 第36回西日本薬剤学研究会
  • 発表場所: 大分、九州地区国立大学九重共同研修所
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/dcci/
• [備考] 熊本大学薬学部 薬剤情報分析学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/dcci/