心腎・脳腎連関を考慮した慢性腎臓病治療におけるエリスロポイエチンの有用性の検討

• 研究課題/領域番号: 23790608
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 鳥羽 裕恵 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (90351270)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 臨床薬理学 / 心腎連関

研究概要

部分腎摘術により作成したCKDモデルラットの大動脈組織では、腎機能の低下に相関して、血中ADMA濃度と大動脈組織におけるACE活性が上昇し、内皮機能低下と炎症反応の亢進が認められた。培養血管内皮細胞にADMAを負荷するとsuperoxide産生が増加するが、ACE阻害薬併用により抑制され、心腎連関の機序の一つに、ADMA上昇によるrenin-angiotensin系を介したsuperoxide産生が寄与していることが示された。また、造血を起さない低用量のerythropoietinを糖尿病ラットやCKDモデルラットに慢性投与すると大動脈障害が抑制され、その機序にはAkt経路を介したNO産生が重要な役割を担っていることが示唆された。さらにNO合成酵素阻害剤を負荷したラットにおいてもerythropoietinは血管保護効果を発揮し、その機序にはCu/Zn-SODやhemeoxygenase-1などの抗酸化酵素の発現増大が関与していた。さらにもう一つの機序として、JAK2/STAT5経路活性化により産生された抑制性タンパク質SOCS-1がNADPHoxidase活性を介したsuperoxide産生を抑制していることが示唆された。本研究はCKDの病態時における心腎連関の機序の一部を解明し、さらに心腎連関の抑制を考慮したCKD治療薬としてのerythropoietinの有用性を示すものである。

研究成果

• [雑誌論文] Endothelial dysfunction, macrophage infiltration and NADPH oxidase-dependent superoxide production were attenuated by erythropoietin in streptozotocin-induced diabetic rat aorta. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Toba H, Morita Y, Nakashima K, Noda K, Tian W, Kobara M, Nakata T
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 91 号: 1-2 ページ: 48-58
  • DOI: 10.1159/000343963
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythropoietin attenuated vascular dysfunction and inflammation by inhibiting NADPH oxidase-derived superoxide production in nitric oxide synthase-inhibited hypertensive rat aorta. (2012)
  • 著者名/発表者名: Toba H, Kojima Y, Wang J, Noda K, Wei T, Kobara M and Nakara T
  • 雑誌名: Eur.J. Pharmacol. 巻: 691(1-3) 号: 1-3 ページ: 190-197
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.07.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan inhibitsvascular dysfunction and inflammation via activation of peroxisomeproliferator-activated receptor-γ in subtotal nephrectomized rat. (2012)
  • 著者名/発表者名: Toba H, Tojo C, Noda K, Kobara M andNakata T
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 巻: 685(1-3) 号: 1-3 ページ: 91-98
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.01.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan inhibits vascular dysfunction and inflammation via activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ in subtotal nephrectomized rat. (2012)
  • 著者名/発表者名: Toba H, Tojo C, Wang J, Noda K, Kobara M, Nakata T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant human erythropoietin ameliorated endothelial dysfunction and macrophageinfiltration by increasing nitric oxide inhypertensive 5/6 nephrectomized rat aorta. (2011)
  • 著者名/発表者名: Toba H, Morishita M, Tojo C, Nakano A, Oshima Y, Kojima Y, Yoshida M, Nakashima K, Wang J, Kobara M and Nakata T
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 巻: 656 号: 1-3 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.01.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant human erythropoietin ameliorated endothelial dysfunction and macrophage infiltration by increasing nitric oxide in hypertensive 5/6 nephrectomized rat aorta. (2011)
  • 著者名/発表者名: Toba H, Morishita M, Tojo C, Nakano A, Oshima Y, Kojima Y, Yoshida M, Nakashima K, Wang J, Kobara M, Nakata T.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 656 ページ: 81-87
  • 査読あり
• [学会発表] Erythropoietin treatment inhibited NADPHoxidase-derived superoxide production and endothelial dysfunction in nitric oxide synthase inhibitor-treated rat aorta (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Toba, Yushi Kojima, Kazuki Ishimizu, Yuko Iwata, Yusuke Taira, Jiahong Wang, Kazuki Noda, Miyuki Kobara, Tetsuo Nakata
  • 学会等名: 24th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Sydney, Australia
  • 年月日: 2012-10-01
• [学会発表] Erythropoietin attenuated vascular dysfunction and inflammation by inhibiting NADPH oxidase-derived superoxide production in nitric oxide synthase-inhibitedhypertensive rat aorta (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Toba, Yushi Kojima, Jiahong Wang, Kazuki Noda, Miyuki Kobara, Tetsuo Nakata
  • 学会等名: 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2012-04-29
• [学会発表] Erythropoietin attenuated vascular dysfunction and inflammation by inhibiting NADPH oxidase-derived superoxide production in nitric oxide synthase-inhibited hypertensive rat aorta. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Toba, Yushi Kojima, Jiahong Wang, Kazuki Noda, Miyuki Kobara, Tetsuo Nakata
  • 学会等名: 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection
  • 発表場所: London, UK
• [学会発表] Erythropoietin treatment inhibited NADPH oxidase-derived superoxide production and endothelial dysfunction in nitric oxide synthase inhibitor-treated rat aorta. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Toba, Yushi Kojima, Kazuki Ishimizu, Yuko Iwata, Yusuke Taira, Jiahong Wang, Kazuki Noda, Miyuki Kobara, Tetsuo Nakata
  • 学会等名: 24th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Vascular dysfunction and remodeling ocurred in accordance with renal impairment in nephrectomizedrats (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Toba, Shoko Murata, Yuko Oshima, Yushi, Kojima, Kohei Nakashima, Kazuki Noda, Jiahong Wang, Miyuki Kobara, Tetsuo Nakata
  • 学会等名: 21st European Meeting onHypertension
  • 発表場所: Millan, Italy
  • 年月日: 2011-06-19
• [学会発表] Low dose oferythropoietin improved endothelial dysfunction and inflammation in 5/6 nephrectomized rat aorta beyond hematopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Toba, Kohei Nakashima, Yuko Oshima,Yushi Kojima, Chisato Tojo, Jiahong Wang, Miyuki Kobara, and Tetsuo Nakata
  • 学会等名: The 75th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-20
• [学会発表] Vascular dysfunction and remodeling ocurred in accordance with renal impairment in nephrectomized rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Toba, Shoko Murata, Yuko Oshima, Yushi Kojima, Kohei Nakashima, Kazuki Noda, Jiahong Wang, Miyuki Kobara, Tetsuo Nakata
  • 学会等名: 21st European Meeting on Hypertension
  • 発表場所: Millan, Italy
• [学会発表] Low dose of erythropoietin improved endothelial dysfunction and inflammation in 5/6 nephrectomized rat aorta beyond hematopoiesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: 9)Hiroe Toba, Kohei Nakashima, Yuko Oshima , Yushi Kojima, Chisato Tojo, Jiahong Wang, Miyuki Kobara, and Tetsuo Nakata
  • 学会等名: The 75th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 横浜