臓器組織間の相互作用とエピジェニック制御による早期心不全の治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 23790830
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 宍戸 哲郎 山形大学, 医学部, 助教 (60400545)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 慢性心不全 / 慢性腎臓病 / エピジェネティックス / 臓器障害 / ミッドカイン / AKT / RSK

研究概要

Midkine(MDK)は、細胞増殖、生存、炎症細胞浸潤などさまざまな作用を持つ成長因子であり、心不全患者の血中濃度が亢進していることが知られている。しかしながら、心臓そのものに与えるMDK の効果は明らかでなかった。そこで、心臓特異的MDK 過剰発現(TG)マウスを作成し、大動脈縮窄術(TAC)による心肥大へ与える効果を検討した。TAC 後、MDK 発現が亢進し、TG マウスでは、野生型マウスに比較してTAC 後のERK1/2, AKT, 胎児型遺伝子発現が亢進していた。また、心重量の増加、左室拡張末期径増加、左室短縮率の低下が野生型マウスに比較して優位に悪化しており、心不全が増悪していることが、明らかとなった。また、TAC 後の生存率も優位に低値であった。これらの知見から、MDK は心肥大に悪影響を及ぼす重要な増悪因子であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Long PentraxinPTX3 Exacerbates PressureOverload-Induced Left VentricularDysfunction (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Shishido T, Funayama A, Netsu S,Ishino M, Kitahara T, Sasaki T, Katoh S,Otaki Y, Watanabe T, Shibata Y, MantovaniA, Takeishi Y, Kubota I
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal tubulointerstitial damage is associatedwith short-term cardiovascular events inpatients with myocardial infarction (2013)
  • 著者名/発表者名: Funayama A, Shishido T, Miyashita T,Netsu S, Otaki Y, Arimoto T, Takahashi H,Miyamoto T, Watanabe T, Konta T, Kubota I
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 484-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long pentraxin PTX3 exacerbates pressure overload-induced left ventricular dysfunction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S et al.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8 号: 1 ページ: e53133-e53133
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0053133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal Tubulointerstitial Damage Is Associated With Short-Term Cardiovascular Events in Patients With Myocardial Infarction (2013)
  • 著者名/発表者名: Funayama A, Shishido T, Miyashita T, Netsu S, Otaki Y, Arimoto T, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Konta T, Kubota I.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 号: 2 ページ: 484-489
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0640
  • NAID: 10031138929
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact ofinsulin resistance on silent and ongoingmyocardial damage in normal subjects: theTakahata study (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi T, Shishido T, Kiribayashi N,Kadowaki S, Nishiyama S, Takahashi H,Arimoto T, Miyashita T, Miyamoto T,Watanabe T, Shibata Y, Konta T, Ueno Y,Kato T, Kayama T, Kubota I
  • 雑誌名: Exp Diabetes Res 巻: 2012 ページ: 815098-815098
  • 査読あり
• [雑誌論文] p90RSK targetsthe ERK5-CHIP ubiquitin E3 ligase activityin diabetic hearts and promotes cardiacapoptosis and dysfunction (2012)
  • 著者名/発表者名: Le NT, Takei Y, Shishido T, Woo CH,Chang E, Heo KS, Lee H, Lu Y, Morrell C,Oikawa M, McClain C, Wang X, Tournier C,Molina CA, Taunton J, Yan C, Fujiwara K,Patterson C, Yang J, Abe J
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 110 ページ: 536-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of insulin resistance on silent and ongoing myocardial damage in normal subjects: the Takahata study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi T, Shishido T, Kiribayashi N, Kadowaki S, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyashita T, Miyamoto T, Watanabe T, Shibata Y, Konta T, Ueno Y, Kato T, Kayama T, Kubota I.
  • 雑誌名: Diabetes Res. 巻: 2012 ページ: 815098-815098
  • DOI: 10.1155/2012/815098
  • 査読あり
• [雑誌論文] p90RSK targets the ERK5-CHIP ubiquitin E3 ligase activity in diabetic hearts and promotes cardiac apoptosis and dysfunction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Le NT, Takei Y, Shishido T*, Woo CH, Chang E, Heo KS, Lee H, Lu Y, Morrell C, Oikawa M, McClain C, Wang X, Tournier C, Molina CA, Taunton J, Yan C, Fujiwara K, Patterson C, Yang J, Abe J.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 17 号: 4 ページ: 536-550
  • DOI: 10.1161/circresaha.111.254730
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum pregnancy-associated plasmaprotein a in patients with heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Funayama A, Shishido T, Netsu S, Ishino M,Sasaki T, Katoh S, Takahashi H, Arimoto T,Miyamoto T, Nitobe J, Watanabe T, Kubota I
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 17 ページ: 819-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8-Hydroxy-2'-deoxyguanosineis a prognostic mediator for cardiac event (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Shishido T, Ishino M, Katoh S,Sasaki T, Nishiyama S, Miyashita T,Miyamoto T, Nitobe J, Watanabe T, TakeishiY, Kubota I
  • 雑誌名: Eur J Clin Invest 巻: 41 ページ: 759-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential regulation of diacylglycerol kinase isoform in human failing hearts. (2011)
  • 著者名/発表者名: Bilim O, Shishido T, Toyama S, Suzuki S, Sasaki T, Kitahara T, Sadahiro M, Takeishi Y, Kubota I.
  • 雑誌名: J Cardiothorac Surg. 巻: 6 号: 1 ページ: 65-65
  • DOI: 10.1186/1749-8090-6-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum pregnancy-associated plasma protein a in patients with heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Akira Funayama
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 17 号: 10 ページ: 819-819
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2011.05.011
  • 査読あり
• [学会発表] Cardiac-specificoverexpression of high-mobility group box1 protects cardiomyocyte from apoptosisduring the pathogenesis of doxorubicincardiomyopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi T, Shishido T, Kadowaki S,Funayama A, Otaki Y, Honda Y, Sasaki S,Hasegawa H, Nishiyama S, Takahashi H,Arimoto T, Miyashita T, Miyamoto T,Watanabe T, Kubota I
  • 学会等名: American HeartAssociation Scientific Sessions 2012, Los Angeles, America
  • 発表場所: Los Angeles Convention Center
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] Thelong pentraxin PTX3 exacerbates pressureoverload-induced left ventriculardysfunction (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Shishido T, Sasaki T, Ishino M,Kubota I, Mantovani A, Takeishi Y
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2012 World Congress, Munich
  • 発表場所: Munich Messe, Germany
  • 年月日: 2012-08-25
• [学会発表] Overexpression of midkineaggravates cardiac dysfunction and adversemyocardial remodeling induced by pressureoverload (2012)
  • 著者名/発表者名: Netsu S, Shishido T, Ishino M, Funayama A,Kadowaki S, Narumi T, Ohtaki Y,Hasegawa H, Honda S, Tamura H,Nishiyama S, Arimoto T, Takahashi H,Miyashita T, Miyamoto T, Watanabe T,Kubota I
  • 学会等名: The 76th Annual ScientificMeeting of the Japanese Circulation Society,Fukuoka
  • 発表場所: FukuokaConvention Center
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Cardiac-specific overexpression of highmobility group box 1 (HMGB1) preventscardiac dysfunction induced by pressureoverload (2012)
  • 著者名/発表者名: Funayama A, Shishido T, Ishino M, OhtakiY, Netsu S, Hasegawa H, Honda S,Kadowaki S, Narumi T, Nishiyama S,Arimoto T, Takiahashi H, Miyashita T,Miyamoto T, Watanabe T, Kubota I
  • 学会等名: The 76th Annual ScientificMeeting of the Japanese Circulation Society,Fukuoka
  • 発表場所: FukuokaConvention Center
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] The long pentraxin PTX3 exacerbates pressure overload-induced left ventricular dysfunction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Shishido T, Sasaki T, Ishino M, Kubota I, Mantovani A, Takeishi Y
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2012 World Congress
  • 発表場所: ﾐｭﾝﾍﾝﾒｯｾ (ﾐｭﾝﾍﾝ､ﾄﾞｲﾂ)
• [学会発表] Cardiac-specific overexpression of high-mobility group box 1 protects cardiomyocyte from apoptosis during the pathogenesis of doxorubicin cardiomyopathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi T, Shishido T, Kadowaki S, Funayama A, Otaki Y, Honda Y, Sasaki S, Hasegawa H, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyashita T, Miyamoto T, Watanabe T, Kubota I
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2012
  • 発表場所: ﾛｻﾝｾﾞﾙｽｺﾝﾍﾞﾝｼｮﾝｾﾝﾀｰ (ｶﾘﾌｫﾙﾆｱ､ｱﾒﾘｶ)
• [学会発表] Multiple kidney biomarkers can risk-stratify chronic heart failure patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki S, Shishido T, Narumi T, Otaki Y, Honda S, Hasegawa H, Funayama A, Arimoto T, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Kubota I
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2012
  • 発表場所: ﾛｻﾝｾﾞﾙｽｺﾝﾍﾞﾝｼｮﾝｾﾝﾀｰ (ｶﾘﾌｫﾙﾆｱ､ｱﾒﾘｶ)
• [学会発表] Combination of iodine-123-metaiodobenzylguanidine imaging and heart-type fatty acid binding protein for risk stratification in heart failure with preserved ejection fraction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katoh S, Shishido T, Arimoto T, Watanabe T, Kubota I
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2012
  • 発表場所: ﾛｻﾝｾﾞﾙｽｺﾝﾍﾞﾝｼｮﾝｾﾝﾀｰ (ｶﾘﾌｫﾙﾆｱ､ｱﾒﾘｶ)
• [学会発表] Overexpression of Midkine Aggravates Cardiac Dysfunction and Adverse Myocardial Remodeling Induced by Pressure Overload (2012)
  • 著者名/発表者名: Netsu S
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 福岡市 福岡国際会議場
• [学会発表] Cardiac-specificoverexpression of high mobility group box1 (HMGB1) attenuates cardiac dysfunctioninduced by pressure overload (2011)
  • 著者名/発表者名: Funayama A, Shishido T, Netsu S, Ishino M,Otaki Y, Honda S, Hasegawa H, KadowakiS, Narumi T, Nishiyama S, Takahashi H,Arimoto T, Miyashita T, Miyamoto T,Watanabe T, Woo CH, Kuwahara K, NakaoK, Takeishi Y, Kubota I
  • 学会等名: AmericanHeart Association Scientific Sessions 2011,Orlando, America
  • 発表場所: Orange County Convention Center
  • 年月日: 2011-11-14