フォリスタチン類似蛋白１の心肥大制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23790844
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 嶋野 祐之 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (80597849)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2014
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2011年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 心不全 / Fstl1 / 国際情報交換 ドイツ / 国際情報交換 アメリカ / 国際情報交流 アメリカ・ドイツ

研究概要

心肥大におけるFstl1の役割、特にシグナル伝達経路の解明等の分子的メカニズムは明らかにされていないため、本研究はFstl1をターゲットにした心不全の病態解明や新たな心不全治療戦略を探索することである。
心筋特異的なFstl1ノックアウト（Fstl1-CKO）マウスやFull lengthのFstl1遺伝子をαMHC promoterに導入したマウス(Fstl1-TG)を作成した。この遺伝子改変マウスにおける心機能の解析を行った。作成したFstl1-CKOマウス及びFstl1-TGマウスのbaselineでの心臓における表現系は認めなかったため、Fstl1-CKOマウス及びFstl1-TGマウスに肥大心モデルにおいて検討した。Gain of functionモデルにおいては圧負荷による心肥大モデルにおいてよ心肥大に抑制的に、またloss of functionモデルであるFstl1-CKO マウスにおいては心不全が増悪するという結果を示した。またこれらの作用はAMPKの増加・抑制と関連することが認められた。また心筋細胞においてAMPKを抑制することでその効果がキャンセルされることから、AMPKを介する経路が重要な役割を示していると考えられた。以上よりFstl1が心筋肥大や心筋リモデリングに対する作用を有することを確認した。上記の結果をアメリカ科学アカデミー紀要に報告した。
しかしながらAMPKシグナル伝達が重要なシグナル伝達機構と判明したが、心肥大の病態機序におけるレセプターの可能性を探るために、recombinant Fstl1 proteinを用いてMass spectrometryを行い新たなレセプターの同定を試みたが、現在のところ同定には至っていない。またFstl1は心不全や急性冠症候群といった心臓疾患との関連が明らかにされている分泌性蛋白であるため、ドイツのKai Wollert教授との共同研究により急性冠症候群における重要なbiomarkerとなりうることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of radiofrequency catheter ablation for atrial fibrillation in chronic hemodialysis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Kaneko S, Shimano M, Ohashi T, Kubota R, Takeshita K, Shinoda M, Inden Y, Kanayama H, Murohara T.
  • 雑誌名: 10.1093/ndt/gft233. 巻: 29 号: 1 ページ: 160-167
  • DOI: 10.1093/ndt/gft233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin modulates oxidative stress-induced autophagy in cardiomyocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Essick EE, Wilson RM, Pimentel DR, Shimano M, Baid S, Ouchi N, Sam F.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 7 ページ: 686-697
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cystatin C as a predictor of mortality and cardiovascular morbidity after cardiac resynchronization therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Shimano M, Inden Y, Miyata S, Inoue Y, Yoshida N, Tsuji Y, Hirai M, Murohara T.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 2751-2756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms with clinical implications for atrial fibrillation-associated remodeling: cathepsin K expression, regulation, and therapeutic target and biomarker. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Cheng XW, Inden Y, Shimano M, Yoshida N, Inoue A, Yamamoto T, Takeshita K, Kyo S, Taguchi N, Shi GP, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 2 号: 6
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiokines: recent progress in elucidating the cardiac secretome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimano M, Ouchi N, Walsh K.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 126 号: 21
  • DOI: 10.1161/circulationaha.112.150656
  • 査読あり
• [雑誌論文] Follistatin-like 3 mediates paracrine fibroblast activation by cardiomyocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Panse KD, Felkin LE, López-Olañeta MM, Gómez-Salinero J, Villalba M, Muñoz L, Nakamura K, Shimano M, Walsh K, Barton PJ, Rosenthal N, Lara-Pezzi E.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Transl Res. 巻: 5 号: 6 ページ: 814-26
  • DOI: 10.1007/s12265-012-9400-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of follistatin-like 1 by expression cloning as an activator of the growth differentiation factor 15 gene and a prognostic biomarker in acute coronary syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Widera C, Giannitsis E, Kempf T, Korf-Klingebiel M, Fiedler B, Sharma S, Katus HA, Asaumi Y, Shimano M, Walsh K, Wollert KC.
  • 雑誌名: Clin Chem. 巻: 58 号: 8 ページ: 1233-41
  • DOI: 10.1373/clinchem.2012.182816
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac myocyte follistatin-like 1 functions to attenuate hypertrophy following pressure overload. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimano M, Ouchi N, Nakamura K, van Wijk B, Ohashi K, Asaumi Y, Higuchi A, Pimentel DR, Sam F, Murohara T, van den Hoff MJ, Walsh K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 108
  • 査読あり