新規足場蛋白Aki1を標的としたEGFR遺伝子変異肺癌の制御法開発

• 研究課題/領域番号: 23790902
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山田 忠明 金沢大学, 大学病院, 講師 (00507048)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肺癌 / 分子標的治療 / EGFR変異 / 足場蛋白質 / 薬剤耐性 / EGFR / がん分子標的 / 上皮成長因子受容体

研究概要

EGFRに結合し、PI3K/PDK1/Aktの活性化を橋渡しする新規足場蛋白であるAki1に着目し、その制御がEGFR変異を有する肺癌における新しい治療標的になりうるかについて研究した。複数のEGFR変異を有する肺癌細胞株でAki1が高発現していることを確認し、siRNA法にてAki1阻害を行ったところ、細胞増殖抑制およびアポトーシス増加を示した。EGFR変異を有する肺癌細胞株をマウスに皮下移植し作成した動物モデルではsiRNA法を用いたAki1遺伝子発現抑制により著明な抗腫瘍効果を示した。さらに、EGFR変異を有する肺癌腫瘍ではEGFR阻害薬治療の有無に関わらず、高頻度にAki1高発現を認めた。これらの研究成果により、Aki1はEGFR阻害薬の耐性EGFR-T790M変異を含めたEGFR変異を有する非小細胞肺癌の新たな標的分子である可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Akt kinase-interacting protein1, a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR activating and gatekeeper mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 号: 37 ページ: 4427-35
  • DOI: 10.1038/onc.2012.446
  • NAID: 120004997024
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR-TKI resistance due to BIM polymorphism can be circumvented in combination with HDAC inhibition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 号: 8 ページ: 2428-34
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3479
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracrine receptor activation by microenvironment triggers bypass survival signals and ALK inhibitor resistance in EML4-ALK lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada, T.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 18 号: 13 ページ: 3592-3602
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-11-2972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp90 Inhibition Overcomes HGF Triggering Resistance to EGFR-TKIs in EGFR-Mutant Lung Cancer by Decreasing Client Protein Expression and Angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Koizumi H, Yamada T, Takeuchi S, Nakagawa T, Kita K, Nakamura T, Matsumoto K, Suda K, Mitsudomi T, and Yano S
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: Vol. 7: no.7 号: 7 ページ: 1078-1085
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e3182519a2c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor induces resistance to anti-epidermal growth factor receptor antibody in lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Takeuchi S, Kita K, Bando H, Nakamura T, Matsumoto K, Yano S
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7 号: 2 ページ: 272-80
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e3182398e69
  • 査読あり
• [雑誌論文] E7050, a Met kinase inhibitor, reverses three different mechanisms of hepatocyte growth factor-induced resistance to tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Li Q, Takeuchi S, Yamada T, Koizumi H, Nakamura T, Matsumoto K, Mukaida N, Nishioka Y, Sone S, Uenaka T, Yano S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 号: 6 ページ: 1663-71
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-11-1171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-triggered resistance to molecular targeted drugs in lung cancer : roles of HGF and EGFR ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Takeuchi S, Nakagawa T, Yamada T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: (In press) 号: 7 ページ: 1189-1194
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02279.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual inhibition of met kinase and angiogenesis to overcome HGF-induced EGFR-TKI resistance in EGFR mutant lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Wang W, Li Q, Yamada T, Kita K, Donev IS, Nakamura T, Matsumoto K, Shimizu E, Nishioka Y, Sone S, Nakagawa T, Uenaka T, Yano
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 181 号: 3 ページ: 1034-1043
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.05.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Value of Aquired Resistance-related Molecules in Japanese Patients with NSCLC Treated with an EGFR-TKI (2012)
  • 著者名/発表者名: Uramoto Hidetaka
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32 ページ: 3785-3790
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined therapy with mutant-selective EGFR inhibitor and Met kinase inhibitor for overcoming erlotinib resistance in EGFR-mutant lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 11 号: 10 ページ: 2149-2157
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-12-0195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetically engineered humanized anti-ganglioside GM2 anti-body against multiple organ metastasis produced by GM2 expressing small cell lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Bando H, Takeuchi S, Kita K, Li Q, Wang W, Akinaga S, Nishioka Y, Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 号: 12 ページ: 2157-63
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02093.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The EGFR ligands amphiregulin and heparin-binding EGF-like growth factor promote peritoneal carcinomatosis in CXCR4-expressing gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasumoto K, Yamada T, Kawashima A, Wang W, Li Q, Donev IS, Takeuchi S, Mouri H, Yamashita K, Ohtsubo K, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 号: 11 ページ: 3619-30
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-10-2475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Donev IS, Wang W, Yamada T, Li Q, Takeuchi S, Matsumoto K, Yamori T, Nishioka Y, Sone S, Yano S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 号: 8 ページ: 2260-9
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-10-1993
  • 査読あり
• [雑誌論文] E7080 suppresses hematogenous multiple organ metastases of lung cancer cells with nonmutated epidermal growth factor receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Hanibuchi M, Kakiuchi S, Trung Van The, Goto H, Ikuta K, Yamada T, Uehara H, Tsuruoka A, Uenaka T, Wang W, Li Q, Takeuchi S, Yano S, Nishioka Y, Sone S.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 10 号: 7 ページ: 1218-28
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-10-0707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleural mesothelioma instigates tumor associated fibroblasts to promote prog-ression via malignant cytokine network (2011)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Wang W, Yamada T, Matsumoto K, Bando Y, Uehara H, Nishioka Y, Sone S, Iwakiri S, Itoi K, Utsugi T, Yano S.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179 号: 3 ページ: 1483-93
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.05.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor expression in EGFR mutant lung cancer with intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in a Japanese cohort (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Yamada T, Takeuchi S, Tachibana K, Minami Y, Yatabe Y, Mitsudomi T, Tanaka H, Kimura T, Kudoh S, Nokihara H, Ohe Y, Yokota J, Uramoto U, Yasumoto Y, Kiura K, Higashiyama M, Oda M, Saito H, Yoshida J, Kondoh K, Noguchi M.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 6 号: 12 ページ: 2011-7
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e31823ab0dd
  • 査読あり
• [学会発表] Paracrine receptor ligands activate bypass tracts and cause ALK inhibitor resistance in EML4-ALK lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, et al.
  • 学会等名: 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference(oral presentation)
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク(福岡県)
  • 年月日: 2012-11-27
• [学会発表] ALK肺がんのLigandによるALK阻害薬耐性機構とその克服 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明ら
  • 学会等名: 第53回日本肺癌学会総会(ワークショップ)
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山県)
  • 年月日: 2012-11-08
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおける新規足場蛋白Aki1の制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明ら
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会(一般口演)
  • 発表場所: ホテルロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 非小細胞肺がんにおけるEGFR-TKI耐性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明,矢野聖二
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会学術総会(シンポジウム)
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2012-07-27
• [学会発表] Hsp90 inhibition overcomes HGF-triggering resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer by decreasing client protein expression and angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, et al.
  • 学会等名: 103thAmerican Association for Cancer Research Annual Meeting (Poster)
  • 発表場所: McCormick Place(USA)
  • 年月日: 2012-04-02
• [学会発表] ALK肺がんのLigandによるALK阻害薬耐性機構とその克服 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第53回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県）
• [学会発表] Paracrine receptor ligands activate bypass tracts and cause ALK inhibitor resistance in EML4-ALK lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク（福岡県）
• [学会発表] Hepatocyte growth factor induces resistance to anti-epidermal growth factor receptor antibody in lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Yamada
  • 学会等名: 16th JFCR International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • 発表場所: 日本科学未来館（東京都）
• [学会発表] HGF/MET is a novel therapiutic target for EGFR-TKI resistant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yano S
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会(International Session)
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Treatment for EGFR mutant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明,矢野聖二
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会学術総会(シンポジウム)
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-07-21
• [学会発表] Hsp90阻害剤は、HGFによるEGFR遺伝子変異陽性肺がんの薬剤耐性を克服する (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第11回日本分子生物学会春季シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県）
• [学会発表] CDDPの心嚢腔内投与が奏効した肺扁平上皮癌による心タンポナーデ合併癌性心膜炎の一剖検例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第64回肺癌学会北陸支部会
  • 発表場所: 福井大学医学部附属病院（福井県）
• [学会発表] Treatment for EGFR mutant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会学術総会(招待講演)
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] Analysis of tumor immunoreactivity for FGF-2,PDGF-AA, and HGF in malignant pleural mesothelioma patients (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] HGF/MET is a novel therapiutic target for EGFR-TKI resistant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Yamada
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会(招待講演)
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(（愛知県）
• [学会発表] EML4-ALK肺がんにおけるALK阻害薬耐性：EGFRリガンドによる新規耐性機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第52回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
• [学会発表] Hsp90 inhibition overcomes HGF-triggering resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer by decreasing client protein expression and angiogenesis
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第103回アメリカ癌学会
  • 発表場所: McCormick Place（USA）
• [学会発表] HGFによるEGFR変異陽性肺がんの薬剤耐性に対するHsp90阻害薬の治療効果
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県）
• [学会発表] EML4-ALK肺がんの肝細胞増殖因子による新たなALK阻害薬耐性機構
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 西日本総合展示場（福岡県）
• [学会発表] 非小細胞肺がんにおけるEGFR-TKI耐性
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府）
  • 招待講演
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおける新規足場蛋白Aki1の制御
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: ホテルロイトン札幌（北海道）
• [図書] 実験医学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明,矢野聖二
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 日本臨牀 最新肺癌学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 「Mebio」肺がん治療2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メジカルレビュー社
• [図書] 実験医学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [図書] がん生物学 イラストレイテッド (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明,矢野聖二
  • 出版者: 羊土社
• [図書] がん生物学 イラストレイテッド (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田 忠明
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/