Rasシグナル活性化変異を有する原発性肺癌を標的とした新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23790903
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 竹内 伸司 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (90565384)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 肺がん / Ras / ROS / 肺癌 / 活性酸素

研究概要

EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)に自然耐性を示すK-ras活性化変異を有する肺がんに対しては、未だ有効な分子標的薬はない。我々はβ-phenylthyl isothiocynate (PEITC)による活性酸素産生を介したK-ras 変異肺がん細胞に対する抗腫瘍効果について検討を行った。PEITCを添加するとK-ras変異肺がん細胞の生存率は低下し、アポトーシスが誘導された。マウス皮下移植モデルにおいては、PEITC投与によって著明な腫瘍縮小効果を認め、毒性はほとんど認めなかった。また、ヒト正常肺線維芽細胞やK-ras野生型の肺がん細胞はPEITCに対する感受性が低かった。以上の結果から、PEITCはK-ras変異肺がん細胞に選択的な殺細胞効果を有することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The novel phosphoinositide 3-kinase-mammalian target of rapamycin inhibitor, BEZ235, circumvents erlotinib resistance of epidermal growth factor receptor mutant lung cancer cells triggered by hepatocyte growth factor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sano T, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 133 号: 2 ページ: 505-13
  • DOI: 10.1002/ijc.28034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined therapy with mutant-selective EGFR inhibitor and Met kinase inhibitor for overcoming erlotinib resistance in EGFR-mutant lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 11 号: 10 ページ: 2149-2157
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-12-0195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual inhibition of met kinase and angiogenesis to overcome HGF-induced EGFR-TKI resistance in EGFR mutant lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Wang W, Li Q, Yamada T, Kita K, Donev IS, Nakamura T, Matsumoto K, Shimizu E, Nishioka Y, Sone S, Nakagawa T, Uenaka T, Yano
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 181 号: 3 ページ: 1034-1043
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.05.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paracrine receptor activation by microenvironment triggers bypass survival signals and ALK inhibitor resistance in EML4-ALK lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada, T.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 18 号: 13 ページ: 3592-3602
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-11-2972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-triggered resistance to molecular targeted drugs in lung cancer : roles of HGF and EGFR ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Takeuchi S, Nakagawa T, Yamada T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: (In press) 号: 7 ページ: 1189-1194
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02279.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] E7050, a Met kinase inhibitor, reverses three different mechanisms of hepatocyte growth factor-induced resistance to tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Li Q, Takeuchi S, Yamada T, Koizumi H, Nakamura T, Matsumoto K, Mukaida N, Nishioka Y, Sone S, Uenaka T, Yano S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 号: 6 ページ: 1663-71
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-11-1171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp90 Inhibition Overcomes HGF Triggering Resistance to EGFR-TKIs in EGFR-Mutant Lung Cancer by Decreasing Client Protein Expression and Angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Koizumi H, Yamada T, Takeuchi S, Nakagawa T, Kita K, Nakamura T, Matsumoto K, Suda K, Mitsudomi T, and Yano S
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: Vol. 7: no.7 号: 7 ページ: 1078-1085
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e3182519a2c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt kinase-interacting protein1, a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR activating and gatekeeper mutations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Takeuchi S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: Epub ahead of print
  • NAID: 120004997024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor induces resistance to anti-epidermal growth factor receptor antibody in lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, et al..
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7 ページ: 272-280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor expression in EGFR mutant lung cancer with intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in a Japanese cohort (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano S, Yamada T, Takeuchi S, Tachibana K, Minami Y, Yatabe Y, Mitsudomi T, Tanaka H, Kimura T, Kudoh S, Nokihara H, Ohe Y, Yokota J, Uramoto U, Yasumoto Y, Kiura K, Higashiyama M, Oda M, Saito H, Yoshida J, Kondoh K, Noguchi M.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 6 号: 12 ページ: 2011-7
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e31823ab0dd
  • 査読あり
• [雑誌論文] E7080 suppresses hematogenous multiple organ metastases of lung cancer cells with nonmutated epidermal growth factor receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Hanibuchi M, Kakiuchi S, Trung Van The, Goto H, Ikuta K, Yamada T, Uehara H, Tsuruoka A, Uenaka T, Wang W, Li Q, Takeuchi S, Yano S, Nishioka Y, Sone S.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 10 号: 7 ページ: 1218-28
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-10-0707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Donev IS, Wang W, Yamada T, Li Q, Takeuchi S, Matsumoto K, Yamori T, Nishioka Y, Sone S, Yano S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 号: 8 ページ: 2260-9
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-10-1993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetically engineered humanized anti-ganglioside GM2 anti-body against multiple organ metastasis produced by GM2 expressing small cell lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Bando H, Takeuchi S, Kita K, Li Q, Wang W, Akinaga S, Nishioka Y, Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 号: 12 ページ: 2157-63
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02093.x
  • 査読あり
• [学会発表] 分子標的薬に対する側副経路活性化による耐性メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司, 矢野聖二
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第16回学術集会
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] 分子標的薬に対する側副経路活性化による耐性メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第16回学術集会
  • 発表場所: 北九州市 西日本総合展示場
• [学会発表] Met/VEGFR-2阻害剤E7050は変異型EGFR肺がんにおいてHGFによるEGFR-TKI耐性誘導を克服する (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹内 伸司, Wang Wei, Li Qi, 山田 忠明, Donev Ivan, 小泉 瞳, 中村 隆弘, 松本 邦夫, 西岡 安彦, 曽根 三郎, 上仲 俊光, 矢野 聖二
  • 学会等名: 第70回日本がん学会学術総会
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Dual Inhibition of Met Kinase and Angiogenesis to Overcome HGF-induced EGFR-TKI Resistance in EGFR Mutant Lung Cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹内 伸司
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
• [図書] Biotherapy 25巻5号 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹内伸司, 矢野聖二
  • 出版者: がんと化学療法社
• [備考]
  • URL: http://syuyounaika.w3.kanazawa-u.ac.jp/