若年性パーキンソン病原因遺伝子産物がミトコンドリアを維持する分子メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 23790973
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 今居 譲 順天堂大学, 大学院・医学研究科, 先任准教授 (30321730)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: パーキンソン病 / PINK1 / Parkin / 神経変性疾患 / ドーパミン神経 / ショウジョウバエ / ミトコンドリア / キナーゼ / ユビキチンリガーゼ / リン酸化 / 脳神経疾患 / Miro / 神経軸索輸送

研究概要

若年性パーキンソン病原因遺伝子産物であるプロテインキナーゼPINK1とユビキチンリガーゼParkinは、協働してミトコンドリアの機能維持に関与することが示唆されている。損傷を受け膜電位が低下したミトコンドリア外膜上にPINK1が蓄積・活性化することにより細胞質に局在するParkinがミトコンドリアへ移行し、オートファジー反応で損傷ミトコンドリアを除去する。しかし、その分子メカニズムは不明であった。PINK1結合タンパク質の同定、細胞生物学的解析、ショウジョウバエ遺伝学を組み合わせて、その分子メカニズムの解明に取り組んだ。

研究成果

• [雑誌論文] Tricornered/NDR kinase signaling mediates PINK1-directed mitochondrial quality control and tissue maintenance (2013)
  • 著者名/発表者名: Wu Z, Sawada T, Shiba K, Liu S, Kanao T, Takahashi R, Hattori N, Imai Y, Lu B
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 27 ページ: 157-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tricornered/NDR kinase signaling mediates PINK1-directed mitochondrial quality control and tissue maintenance (2013)
  • 著者名/発表者名: Wu Z, Sawada T, Shiba K, Liu S, Kanao T, Takahashi R, Hattori N, Imai Y, Lu B. .
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 27 号: 2 ページ: 157-62
  • DOI: 10.1101/gad.203406.112
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1-mediated phosphorylation of the Parkin ubiquitin-like domain primes mitochondrial translocation of Parkin and regulates mitophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Imai Y, Yoshida S, Ishihama Y, Kanao T, Sato S, Hattori N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 2: Article number: 1002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated kinase PINK1 regulates Miro protein level and axonal transport of mitochondria (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu S, Sawada T, Lee S, Yu W, Silverio G, Alapatt P, Millan I, Shen A, Saxton WM, Kanao T, Takahashi R, Hattori N, Imai Y, Lu B
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 8:e1002537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial regulation by the PINK1-Parkin signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Imai Y
  • 雑誌名: ISRN Cell Biol 巻: Article ID 926160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal models of Parkinson's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Venderova K, Lim K-L: Editorial
  • 雑誌名: Parkinsons Dis 巻: Article ID 729428
• [雑誌論文] PINK1-mediated phosphorylation of the Parkin ubiquitin-like domain primes mitochondrial translocation of Parkin and regulates mitophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kahori Shiba-Fukushima
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 2 号: 1 ページ: 1002-1002
  • DOI: 10.1038/srep01002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial regulation by the PINK1-Parkin signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuzuru Imai
  • 雑誌名: ISRN Cell Biology 巻: 2012 ページ: 926160-926160
  • DOI: 10.5402/2012/926160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial; Animal models of Parkinson’s disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuzuru Imai
  • 雑誌名: Parkinsons Disease 巻: 2012 ページ: 729428-729428
  • DOI: 10.1155/2012/729428
• [雑誌論文] Current Topics「PINK1とParkinはミトコンドリアの神経軸索輸送を制御する」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 30 ページ: 1778-1781
• [雑誌論文] ミトコンドリア病としてのパーキンソン病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世
  • 雑誌名: 脳21 巻: 16 ページ: 65-70
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated kinase PINK1 regulates Miro protein level and axonal transport of mitochondria (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu Song
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 8 号: 3 ページ: e1002537-e1002537
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002537
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nitric oxide-cyclic GMP pathway regulates FoxO and alters dopaminergic neuron survival in Drosophila (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanao, T., Sawada, T., Davies, S.-A., Ichinose, H., Hasegawa, K., Takahashi, R., Hattori, N., and Imai, Y
  • 雑誌名: PloS one 巻: 7 号: 2 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Dynamics and Mitophagy in Parkinson's disease: Disordered cellular power plant becomes a big deal in a major movement disorder (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Lu B
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 21 ページ: 935-941
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal models of Parkinson's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Venderova K, Park DS, Cai H, Schmidt E: Editorial
  • 雑誌名: Parkinsons Dis 巻: Article ID 364328
• [雑誌論文] Mitochondrial Dynarnics and Mitophagy in Parkinson's disease : Disordered cellular power plant becomes a big deal in a major movement disorder (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai Yuzuru
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 21 号: 6 ページ: 935-941
  • DOI: 10.1016/j.conb.2011.10.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial ; Animal models of Parkinson's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai Yuzuru
  • 雑誌名: Parkinsons Dis 巻: 2011 ページ: 364328-364328
  • DOI: 10.4061/2011/364328
• [雑誌論文] Dysregulation of microRNA-mediated translational repression is involved in neurodegeneration in a Drosophila model of Parkinson’s disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai Yuzuru
  • 雑誌名: Bulletin 巻: 75 ページ: 39-56
• [学会発表] 若年性家族性パーキンソン病原因遺伝子PINK1、Parkinによるミトコンドリア輸送制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世
  • 学会等名: 第10回神経科学研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Regulation of the PINK1 signaling by a mitochondrial protein PGAM5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomoyo Sawada
  • 学会等名: Society for Neuroscience 39th annual meeting
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] 若年性家族性パーキンソン病原因遺伝子PINK1、Parkinによるミトコンドリア輸送制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世
  • 学会等名: 第6回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] PINK1 and Parkin Regulate Axonal Transport of Mitochondria (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 若年性家族性パーキンソン病原因遺伝子PINK1、Parkinによるミトコンドリア輸送制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世
  • 学会等名: 第21回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] PINK1-mediated phosphorylation of the Parkin ubiquitin-like domain primes mitochondrial translocation of Parkin and regulates mitophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuzuru Imai
  • 学会等名: The 17th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • 発表場所: 吹田
• [学会発表] PINK1-mediated phosphorylation of the Parkin ubiquitin-like domain primes mitochondrial translocation of Parkin: an initial step of mitophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuzuru Imai
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 若年性パーキンソン病遺伝子によるミトコンドリア輸送制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Translational control and stress response in Parkinson’s disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai Yuzuru
  • 学会等名: 12th INTERNATIONAL CONGRESS ON AMINO ACIDS, PEPTIDES AND PROTEINS(招待講演)
  • 発表場所: 北京
• [学会発表] モデルショウジョウバエを用いた遺伝性若年性パーキンソン病の研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第64回日本自律神経学会総会(招待講演)
  • 発表場所: 秋田
• [学会発表] HECT型ユビキチンリガーゼMule/Huwe1によるPINK1安定性の調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] The HECT-type ubiquitin ligase Huwe1/Mule mediates the stability of PINK1 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] LMO3を介したParkinによるMASH1転写活性の抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 福嶋佳保里
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ショウジョウバエPINK1-Parkin経路においてのBnip3Lの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅原弘子
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ショウジョウバエにおいてNOシグナルがFoxOの転写活性を調節しドーパミン神経の生存性に影響を与える (2011)
  • 著者名/発表者名: 金尾智子
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] PINK1 and Parkin regulate the mitochondrial transport machinery (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 「ミトコンドリア病としてのパーキンソン病」脳21 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世、今居譲、高橋良輔
• [図書] AUTOPHAGY: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, Infection and Aging (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuzuru Imai
  • 出版者: Elsevier Publishing Company
• [図書] シリーズ アクチュアル 脳・神経疾患の臨床, パーキンソン病とMovement Disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 出版者: 中山書店
• [図書] Current Topics「PINK1とParkinはミトコンドリアの神経軸索輸送を制御する」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世、高橋良輔、Bingwei Lu、今居 譲
  • 出版者: 実験医学
• [図書] The HECT-Type Ubiquitin Ligase Huwe1 Mediates the Stability of PINK1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Kanao T, Kobayashi Y, Takahashi R, Imai Y
  • 出版者: J Mov Disord
• [図書] 加齢と神経変性疾患:遺伝性パーキンソン病原因遺伝子の機能解析から明らかとなってきたミトコンドリアの品質管理機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲、斉木臣二、服部信孝
  • 出版者: アンチ・エイジング医学
• [図書] 加齢と神経変性疾患 遺伝性パーキンソン病原因遺伝子の機能解析から明らかとなってきたミトコンドリアの品質管理機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] ブレインサイエンス・レビュー 遺伝性パーキンソン病発症の分子基盤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 出版者: クバプロ
• [図書] Mitophagy Controlled by the PINK1-Parkin Pathway is Associated with Parkinson's Disease Pathogenesis. In: Autophagy: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, and Infection, Hayat MA ed, Elsevier, Amsterdam, in press
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Hattori N
  • 出版者: (in press)
• [図書] 「パーキンソン病の病態機序」 シリーズ アクチュアル 脳・神経疾患の臨床, パーキンソン病とMovement Disorders
  • 著者名/発表者名: 今居譲
  • 出版者: (印刷中)
• [備考] パーキンソン病発症に関わる新規分子メカニズムの発見 ~新規治療ターゲットとしての可能性 ~
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/pdf/news02.pdf
• [備考] 順天堂大学、Parkinリン酸化の阻害が若年性パーキンソン病発症に関与か
  • URL: https://bio.nikkeibp.co.jp/article/news/20121219/165158/