孤発性筋萎縮性側索硬化症におけるTDP-43に関する神経細胞死カスケードの解析

• 研究課題/領域番号: 23790977
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山下 雄也 東京大学, 大学院・医学系研究科, 特任研究員 (20431843)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: TDP-43 / ADAR2 / AMPA 受容体 / GluA2 / RNA 編集 / 筋萎縮性側索硬化症 / 神経細胞死 / Calpain / AMPA受容体 / RNA編集 / カルパイン

研究概要

孤発性筋萎縮性側索硬化症のモデルマウスであるRNA編集酵素ADAR2コンディショナルノックアウトマウスでADAR2免疫染色性のない脊髄運動ニューロンにおいてTDP-43の局在異常が観察された。この局在異常の分子変化は、ADAR2活性低下・GluA2RNA編集異常によるカルシウム流入に伴うCalpainの活性化によりTDP-43が切断されておきる。またこれらのCalpain依存性TDP-43フラグメントは全長TDP-43より凝集能を有することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] A role for calpain-dependent cleavage of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis pathology (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Hachiga K, Teramoto S, Takano J, Iwata N, Saido TC, and Kwak S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 3 号: 1 ページ: 1307-1307
  • DOI: 10.1038/ncomms2303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-occurrence of TDP-43 mislocalization with reduced RNA editing enzyme, ADAR2, in aged mouse motor neurons: implications for age-related acceleration of ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Teramoto S, Hachiga K, Yamashita T, Kwak S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7,(8) 号: 8 ページ: e43469-e43469
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profound downregulation of the RNA editing enzyme ADAR2 in ALS motor neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita Y, H Aizawa, Tsuji S,Kakita A, Takahashi H, Kwak S
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 45 号: 3 ページ: 1121-1128
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2011.12.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA editing of the Q/R site of GluA2 in cultured cell lines expressing different levels of the RNA editing enzyme ADAR2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Tadami C, Nishimoto Y, Hideyama T, Kimura D, Suzuki T,Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73 号: 1 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.neures.2012.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal processing of TDP-43 does not regulate ADAR2 activity in cultured cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73 号: 2 ページ: 153-160
  • DOI: 10.1016/j.neures.2012.02.015
  • 査読あり
• [学会発表] 「RNA editing and ALS」 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kwak S, Hideyama T, Yamashita T
  • 学会等名: 6th International symposium on nanomedicine
  • 発表場所: Shimane, Matsue
  • 年月日: 2012-11-29
• [学会発表] RNA editing and ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: Kwak S., Hideyama T., Yamashita T.
  • 学会等名: 6th International symposium on nanomedicine.
  • 発表場所: Shimane, Matsue, kunibikimesse
• [学会発表] Downregulation of RNA editing enzyme ADAR2 and sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama, T., Yamashita, T., Aizawa, H. and Kwak, S
  • 学会等名: The 22nd International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Sydney, Australia.
• [学会発表] Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., Hideyama, T., Hachiga, K., Teramoto, S. and Kwak, S
  • 学会等名: 41st Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA.
• [学会発表] Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., Hideyama, T., Hachiga, K., Teramoto, S. and Kwak, S
  • 学会等名: 6th Brain Research conference "RNA binding proteins in neurological disease
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] ALS 運動ニューロンにお けるRNA編集異常とTDP-43 の病理. Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也、日出山拓人、八賀康祐、寺本さやか、郭伸
  • 学会等名: 第34回神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ADAR2賦活物質のinvitroスクリーニングシステムの開発:孤発性ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也、寺本さやか、日出山拓人、郭伸
  • 学会等名: 治療薬の探索.包括型脳科学研究推進支援ネットワーク夏のワークショップ
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Inefficient RNA editing of GluA2 with ADAR2 downregulation and sporadic ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama, T., Yamashita, T., Aizawa, H. and Kwak, S
  • 学会等名: 8th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 発表場所: Firenze, Itary
• [学会発表] AMPA受容体サブユニットGluR2のQ/R部位RNA編集率に及ぼす各種薬剤の効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田潤、相澤仁志、片山隆行、長谷部直幸、山下雄也、郭伸
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 孤発性ALSにおけるRNA編集異常のメカニズムと運動ニューロン死 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人、山下雄也、相澤仁志、柿田明美、高橋均、辻省次、鈴木岳史、SeeburgPH,HiguchiM,高橋良輔、三澤日出巳、郭伸
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Inefficient RNA editing of GluA2 with ADAR2 downregulation and sporadic ALS. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama, T., Yamashita, T., Aizawa, H. and Kwak, S.
  • 学会等名: 8th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 発表場所: Firenze, Itary.
• [学会発表] Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., Hideyama, T., Hachiga, K., Teramoto, S. and Kwak, S.
  • 学会等名: 6th Brain Research conference "RNA binding proteins in neurological disease
  • 発表場所: Washington DC, USA.
• [学会発表] Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., Hideyama, T., Hachiga, K., Teramoto, S. and Kwak, S.
  • 学会等名: 41st Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA.
• [学会発表] Downregulation of RNA editing enzyme ADAR2 and sporadic ALS. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hideyama, T., Yamashita, T., Aizawa, H. and Kwak, S.
  • 学会等名: The 22nd International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Sydney, Australia.
• [学会発表] AMPA 受容体サブユニットGluR2 のQ/R 部位RNA 編集率に及ぼす各種薬剤の効果. (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田潤、相澤仁志、片山隆行、長谷部直幸、山下雄也、郭 伸.
  • 学会等名: 第52 回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 孤発性ALS におけるRNA 編集異常のメカニズムと運動ニューロン死. (2011)
  • 著者名/発表者名: 日出山拓人、山下雄也、相澤仁志、柿田明美、高橋均、辻省次、鈴木岳史、Seeburg PH, Higuchi M, 高橋良輔、三澤日出巳、郭 伸.
  • 学会等名: 第5２回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] ADAR2 賦活物質のin vitro スクリーニングシステムの開発：孤発性ALS 治療薬の探索. (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也、寺本さやか、日出山拓人、郭 伸.
  • 学会等名: 包括型脳科学研究推進支援ネットワーク 夏のワークショップ
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ALS 運動ニューロンにおけるRNA編集異常とTDP-43 の病理. Abnormal GluR2 RNA editing and TDP-43 pathology in ALS motor neurons. (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也、日出山拓人、八賀康祐、寺本さやか、郭 伸.
  • 学会等名: 第34 回神経科学大会
  • 発表場所: 横浜.
• [備考]
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak/
• [備考] Todai-Research（筋萎縮性側索硬化症に特異的病理変化の謎解明）
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/todai-research/research-news/mechanism-for-tdp-43-pathology-in-als/
• [備考] 東京大学医学部プレスリリース（筋萎縮性側索硬化症に特異的病理変化の謎解明）
  • URL: http://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/2012press.html#20121219-2
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター臨床医工学部門 郭研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak/