| 研究概要 |
RNA編集酵素ADAR2(adenosine deaminase acting on RNA2)活性欠失がAMPA受容体サブユニット未編集型GluA2の発現を通じて運動ニューロン死を引き起こすことを動物実験により示し、この分子異常が運動ニューロン死と直結する分子異常であることを明らかにした.さらに約30例の孤発性ALS患者剖検脊髄における脊髄運動ニューロンでは,ADAR2活性が低下することにより,正常では認められない未編集型GluA2が発現し,Ca透過型AMPA受容体が神経細胞死を引き起こす可能性を2011年度に報告した.また,孤発性ALS運動ニューロンでは,TDP-43タンパクの局在異常が,例外なくADAR2発現の低下した運動ニューロンに出現することを報告している.ALSの主な危険因子が加齢であることはよく知られている.加齢と発症のメカニズムの間には何らかの関連があると推測されるが、どのような関連かは不明であった.そのため,ADAR2活性低下と加齢に関連があるという仮説を立て,検討することにした.方法として各年齢(幼若,成獣,高齢)の野生型マウス(C57BL/6J)を用いてADAR2の活性をreal time PCR(各グループn=3)及び免疫組織化学(各グループn=2)で検討し,さらにTDP-43タンパクの局在異常を合わせて検討した.その結果,ADAR2活性は12週齢で最大になり,その後は変化無く,74週齢から減少に転じた.免疫組織化学的検討により,12ヶ月齢までの成獣マウスでは,核のADAR2染色性は明瞭でTDP-43も核に共染するが,12ヶ月齢を越えると少数であるが,lateral areaの大径運動ニューロンからADAR2の染色性の低下,TDP-43の局在異常がみられ始めた.100週齢前後になると例外なくこのような大径運動ニューロンが観察され,加齢に伴うものと考えられた.以上から,ALSの加齢による増加,発症後の進行速度が速いことも合わせるとALSの危険因子である加齢の本質がADAR2活性低下である可能性が強く示唆された.
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