前立腺癌におけるアンドロゲン受容体により制御されるncRNAの同定とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 23791049
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高山 賢一 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (50508075)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ncRNA / 前立腺癌 / アンドロゲン

研究概要

我々はlongnon-codingRNAの一つとしてCTBP1(Carboxylterminalbindingprotein1)のantisense領域に存在するCTBP1-ASと名づけたnon-codingRNAの機能の解析を進めた。CTBP1-ASはRNA結合部位を有するエピジェネティックな制御因子との結合、およびヒストン脱アセチル化酵素のプロモーターへの集積を誘導していることを見出した。その標的としてまずはsense側の遺伝子であるCTBP1はARの転写抑制因子として機能しておりCTBP1-AS依存的に制御を受けていることでアンドロゲンシグナルの活性化をもたらした。マイクロアレイ、ChIP-seq法によりCTBP1-ASの標的はゲノムワイドに存在していることが示され、標的には細胞周期制御因子が有意に含まれていた。さらに増殖への効果をヌードマウスへ移植したホルモン療法抵抗性細胞モデルを用いた実験によりCTBP1-ASはこれらの抵抗性癌の増殖を導く因子であることを見出した。またmiRNAについてはアンドロゲン応答性のmiRNAの一つに着目して解析を進めている。このmiRNAはアンドロゲン応答性に誘導を受け、抗アンドロゲン剤Bicalutamide抵抗性の細胞モデルで発現が上昇していた。さらにmiRNAの抑制実験を行い細胞増殖、浸潤能の制御に関与していることを見出した。臨床サンプルよりRNAをlasercapturemicrodisection法により採取しており癌の進行度との発現レベルでの相関を認めた。今後ホルモン療法抵抗性へのメカニズムを動物実験により立証する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Androgen-responsive non-coding RNA CTBP1-AS promotes prostate cancer growth by epigenetic regulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayama K
  • 雑誌名: EMBO J 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of amyloid precursor protein in patients with testicular germ cell tumor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Fujimura T, Takahashi S, Takayama K, Urano T, Murata T, Obinata D, Ouchi Y, Homma Y, Inoue S
  • 雑誌名: Adv Urol 巻: 2013 ページ: 348438-348438
  • DOI: 10.1155/2013/348438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional network of androgen receptor in prostate cancer progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayama K
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: in press
  • NAID: 10031190533
  • 査読あり
• [雑誌論文] TACC2 is an androgen-responsive cell cycle regulator promoting androgen-mediated and castration-resistant growth of prostate cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Horie-Inoue K, Suzuki T, Urano T, Ikeda K, Fujimura T, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y, Inoue S
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 巻: 26 ページ: 748-761
• [雑誌論文] Inoue S: 14-3-3-, a novel androgen-responsive gene, is upregulated in prostate cancer and promotes prostate cancer cell proliferation and survival (2012)
  • 著者名/発表者名: Murata T, Takayama K, Urano T, Fujimura T, Ashikari D, Obinata D, Horie-Inoue K, Takahashi S, Ouchi Y, Homma Y
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 ページ: 5617-5627
• [雑誌論文] Inoue S: Oct1 regulates cell growth of LNCaP cells and is a prognostic factor for prostate cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama K, Urano T, Murata T, Kumagai J, Fujimura T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Homma Y, Ouchi Y, Takahashi S
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 130 ページ: 1021-1028
• [雑誌論文] Inoue S: Clinical significance of steroid and xenobiotic receptor (SXR) and its targeted gene CYP3A4 in human prostate cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Takahashi S, Urano T, Tanaka T, Zhang W, Azuma K, Takayama K, Obinata D, Murata T, Horie-Inoue K, Kodama T, Ouchi Y, Homma Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 176-180
• [雑誌論文] Inoue S: ARFGAP3, an androgen target gene, promotes prostate cancer cell proliferation and migration (2012)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama K, Urano T, Murata T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Ouchi Y,Takahashi S
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 130 ページ: 2240-2248
• [雑誌論文] TACC2 is an androgen-responsive cell cycle regulator promoting androgen-mediated and castration-resistant growth of prostate cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Horie-Inoue K, Suzuki T, Urano T, Ikeda K, Fujimura T, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y, Inoue S
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 巻: (in press) 号: 5 ページ: 748-761
  • DOI: 10.1210/me.2011-1242
  • 査読あり
• [雑誌論文] ARFGAP3, an androgen target gene, promotes prostate cancer cell proliferation and migration (2012)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama K, Urano T, Murata T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Ouchi Y, Takahashi S, Inoue S
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 130 号: 10 ページ: 2240-2248
  • DOI: 10.1002/ijc.26224
  • NAID: 10031156601
  • 査読あり
• [雑誌論文] 14-3-3zeta, a novel androgen-responsive gene, is upregulated in prostate cancer and promotes prostate cancer cell proliferation and survival. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murata T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 号: 20 ページ: 5617-5627
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-0281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oct1 regulates cell growth of LNCaP cells and is a prognostic factor for prostate cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama K, Urano T, Murata T, Kumagai J, Fujimura T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Homma Y, Ouchi Y, Takahashi S, Inoue S
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 130 号: 5 ページ: 1021-1028
  • DOI: 10.1002/ijc.26043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of steroid and xenobiotic receptor(SXR) and its targeted gene CYP3A4 in human prostate cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Takahashi S, Urano T, Tanaka T, Zhang W, Azuma K, Takayama K, Obinata D, Murata T, Horie-Inoue K, Kodama T, Ouchi Y, Homma Y, Inoue S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 号: 2 ページ: 176-180
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02143.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] TACC2 is an androgen-responsive cell cycle regulator promoting androgen-mediated and castration-resistant growth of prostate cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Horie-Inoue K, Suzuki T, Urano T, Ikeda K, Fujimura T, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y, Inoue S
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen-responsive non-coding RNA CTBP1-AS promotes prostate cancer growth by epigenetic regulation.
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Horie-Inoue K, Katayama S, Suzuki T, Tsutsumi S, Ikeda K, Urano T, Fujimura T, Takagi K, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y, Aburatani H, Hayashizaki Y, Inoue S
  • 雑誌名: EMBO J 巻: (in press)
• [雑誌論文] Clinical significance of amyloid precursor protein in patients with testicular germ cell tumor
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Fujimura T, Takahashi S, Takayama K, Urano T, Murata T, Obinata D, Ouchi Y, Homma Y, Inoue S
  • 雑誌名: Adv Urol 巻: (in press)
• [雑誌論文] Transcriptional network of androgen receptor in prostate cancer progression
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Inoue S
  • 雑誌名: Int J Urol 巻: (in press)
  • NAID: 10031190533
• [学会発表] ゲノムワイドのアンドロゲン受容体結合部位解析により同定された新規アンドロゲン受容体標的遺伝子の発現制御機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 芦苅大作、高山賢一、浦野友彦、大日方大亮、高橋悟、井上聡
  • 学会等名: 第22回泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 高知
• [学会発表] 前立腺癌細胞におけるアンドロゲン応答性Non-coding RNAの同定ならびに機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一、堀江公仁子、池田和博、浦野友彦、大内尉義、井上聡
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] シンポジウム]前立腺がんにおけるゲノムワイドでのAR標的遺伝子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一
  • 学会等名: 第12回関東ホルモンと癌研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた前立腺がん細胞株におけるmiRNAの発現解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三沢彩、高山賢一、浦野友彦、井上聡
  • 学会等名: 第12回関東ホルモンと癌研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] アンドロゲン応答性フォークヘッド転写因子FOXP1の全ゲノムにおける結合部位同定によるARシグナル調節機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一、岡部篤史、堤修一、浦野友彦、堀江公仁子、池田和博、大内尉義、油谷浩幸、井上聡
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Inoue S: Short RNA sequence analysis for androgen responsive miRNA expression profile in prostate cancer cell lines(前立腺癌細胞におけるアンドロゲン応答性miRNA同定を目的とした Short RNA シークエンス解析) (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Misawa A, Urano T, Horie-Inoue K, Mano H, Ouchi Y
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] TMPRSS2-ERG 融合遺伝子発現を標的と したピロール・イミダゾール(PI)ポリアミ ドは前立腺癌細胞の増殖を抑制させる(Pyrrole-imidazole (PI) polyamide targeting of TMPRSS2-ERG gene fusion repress prostate cancer cell progression.) (2012)
  • 著者名/発表者名: 大日方大亮、藤原恭子、高山賢一、浦野友彦、永瀬浩喜、井上聡、高橋悟
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] ホルモン療法抵抗性前立腺がん細胞におけるエネルギー代謝関連核内受容体作用の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀江公仁子、高山賢一、伊地知暢宏、池田和博、井上聡
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2012
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 次世代シーク エンサーを用いたホルモン療法抵抗性前立腺癌への進展におけるアンドロゲン受容体シグナルの統合的解析( Global analysis of androgen receptor signaling in the prostate cancer progression to castration-resistance by next generation sequencers) (2012)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一、堀江公仁子、池田和博、浦野 友彦、大内尉義、井上聡
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 前立腺癌細胞における新規アンドロゲン応答遺伝子G3BP2の同定及び機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 芦苅大作、高山賢一、浦野友彦、大日方大亮、高橋悟、井上聡
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 前立腺癌細胞におけるアンドロゲン応答性miRNA同定を目的としたShort RNAシークエンス解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] TMPRSS2-ERG融合遺伝子発現を標的としたピロール・イミダゾール(PI)ポリアミドは前立腺癌細胞の増殖を抑制させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 大日方大亮
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Genome-wide identification of estrogen responsive genes in breast cancer MCF-7 cells using cap analysis of gene expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田和博
  • 学会等名: 生命医薬情報学連合大会 (2012年日本バイオインフォマティクス学会年会、情報計算化学生物学会（CBI学会）年次大会、オミックス医療研究会年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたホルモン療法抵抗性前立腺癌への進展におけるアンドロゲン受容体シグナルの統合的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Inoue S: OCT1 coordinately regulates and rogen receptor and is aprognostic factor for prostate cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama K, Urano T, Murata T, Kumagai J, Fujimura T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Homma Y, Ouchi Y, Takahashi S
  • 学会等名: 第99回日本泌尿器科学会【スキルアップ企画】 日本泌尿器科学会国際学会フォーラム: 国際学会のための医学英語
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] 前立腺癌細胞における新規アンドロゲン応答遺伝子TACC2の細胞周期、細胞増殖における機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一、堀江公仁子、池田和博、浦野友彦、大内尉義、井上聡
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] アンドロゲン依存性増殖にかかわるアンドロゲン応答性マイクロRNAの次世代シーケンサーによる包括的同定とその新しい機能の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村田太郎、高山賢一、浦野友彦、藤村哲也、堀江公仁子、池田和博、高橋悟、大内尉義、本間之夫、井上聡
  • 学会等名: 第99回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 前立腺癌におけるAR転写調節因子であるOCT1の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大日方大亮、高山賢一、浦野友彦、堀江公仁子、池田和博、大内尉義、高橋悟、井上聡
  • 学会等名: 第99回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 次世代シークエンサーによるアンドロゲン受容体結合部位および標的遺伝子のエピジェネティックな発現制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一、堤修一、堀江公仁子、池田和博、浦野友彦、大内尉義、油谷浩幸、井上聡
  • 学会等名: 第30回アンドロロジー学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Inoue S: TACC2 is an androgen-regulated cell cycle regulator that mediates castration-resistant growth of prostate cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Horie-Inoue K, Suzuki T, Urano T, Ikeda K, Fujimura T, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Inoue S: Oct1 positively regulates the androgen-upregulated gene ACSL3, a5'-translocation partner of ETV1, with androgen receptor in human prostate cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama K, Urano T, Takahashi S
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 前立腺癌細胞における新規アンドロゲン応答遺伝子TACC2の細胞周期、細胞増殖における機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一、堀江公仁子、池田和博、浦野友彦、大内尉義、井上聡
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 兵庫
• [学会発表] アンドロゲン依存性増殖にかかわるアンドロゲン応答性マイクロRNAの次世代シーケンサーによる包括的同定とその新しい機能の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村田太郎、高山賢一、浦野友彦、藤村哲也、堀江公仁子、池田和博、高橋悟、大内尉義、本間之夫、井上聡
  • 学会等名: 第99回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] 前立腺癌におけるAR転写調節因子であるOCT1の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大日方大亮、高山賢一、浦野友彦、堀江公仁子、池田和博、大内尉義、高橋悟、井上聡：
  • 学会等名: 第99回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] TACC2 is an androgen-regulated cell cycle regulator that mediates castration-resistant growth of prostate cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Horie-Inoue K, Suzuki T, Urano T, Ikeda K, Fujimura T, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y, Inoue S
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] Oct1 positively regulates the androgen-upregulated gene ACSL3, a 5’-translocation partner of ETV1, with androgen receptor in human prostate cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama K, Urano T, Takahashi S, Inoue S
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] 14-3-3zita is an androgen-regulated gene that activates the andorogen receptor signalingand promotes prostate cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murata T, Takayama K, Urano T, Fujimura T, Horie-Inoue K, Ikeda K, Takahashi S, Ouchi Y, Homma Y, Inoue S
  • 学会等名: 2011 Annual Meeting, American Urological Association
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] OCT1 coordinately regulates androgen receptor and is a prognostic factor for prostate cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama K, Urano T, Murata T, Kumagai J, Fujimura T, Ikeda K, Horie K, Takahashi S, Inoue S
  • 学会等名: 2011 Annual Meeting, American Urological Association
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] Identification of androgen-regulated cytochrome c oxidase-related genes in hormone-sensitive prostate cancer cells through RNA-sequencing and systemic chromatin immunoprecipitation analysis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Horie-Inoue K, Takayama K, Ikeda K, Suzuki Y, Inoue S
  • 学会等名: Mitochondrial Assembly & Dynamics in Health, Disease & Aging, FASEB Summer Research Conferences
  • 発表場所: Steamboat Springs, Colorado, USA
• [学会発表] Next generation sequencing identifies androgen-regulated mitochondrial respiratory genes in prostate cancer cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Horie-Inoue K, Takayama K, Ikeda K, Inoue S
  • 学会等名: Translation of the Cancer Genome: Scientific, Clinical, and Operational Challenges, AACR
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
• [図書] MicroRNAs in Prostate Cancer, microRNAs in cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Misawa A
  • 出版者: Science Publishers
• [図書] British Channel Islands
  • 著者名/発表者名: Misawa A, Takayama K
  • 出版者: Science Publishers, Jersey