慢性骨髄性白血病の急性転化および白血病幹細胞の出現・維持におけるメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 23791074
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中原 史雄 東京大学, 医科学研究所, 助教 (80581181)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 白血病 / 白血病幹細胞 / 慢性骨髄性白血病 / 急性転化

研究概要

慢性骨髄性白血病(CML)はBCR-ABL融合遺伝子によって引き起こされ、最終的に急性転化(BC)に至るが、BC発症の分子メカニズムの大部分は未だ不明のままである。我々は、CML-BC症例の約4割において、Notchの下流で働く転写因子であるHes1の発現が上昇しており、BCR-ABLとHes1を同時に感染導入するマウス移植実験ではKSL分画だけではなく前駆細胞(CMP、GMP)の移植においても移植後非常に早期にCML-BC様の病態を発症し死に至らしめ、CML-BCの発症にHes1発現上昇が強く関わっていることを以前に報告した。今回我々は、発現アレイ等の解析により、Hes1によってMMP-9が強く発現誘導されることを見いだした。またMMP-9プロモーター領域のルシフェラーゼアッセイを行い、Hes1がNF-kBを介してMMP-9を誘導することを見いだした。さらに、ヒト由来サンプルの解析では、CML-BC20サンプルのうち3サンプルにおいてMMP-9の発現上昇を認め、そのうち2症例においてHes1も高値であった。興味深いことに、MMP-9WTもしくはKOマウス由来CMPにBCR-ABLとHes1を導入し行った移植実験において、MMP-9の欠損がCML-BCの発症を有意に遅らせた。さらに、MMP-9はsKitLのsheddingを誘導することが知られているが、本CML-BCマウスモデルにおいても、MMP-9欠損によりレシピエントマウス血漿中のsKitLが有意に減少し、腫瘍細胞の増殖が低下することを確認した。これらの結果は、Hes1によるMMP-9発現誘導が一部のCML-BCの発症・増悪に関与していることを示唆しており、今後の有用な治療標的になることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Human CD300C Delivers an Fc Receptor-gamma-dependent Activating Signal in Mast Cells and Monocytes and Differs from CD300A in Ligand Recognition (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Izawa K, Kashiwakura J, Yamanishi Y, Enomoto Y, Kaitani A, Maehara A, Isobe M, Ito S, Matsukawa T, Nakahara F, Oki T, Kajikawa M, Ra C, Okayama Y, Kitamura T and Kitaura J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 7662-75
• [雑誌論文] The receptor LMIR3 negatively regulates mast cell activation and allergic responses by binding to extracellular ceramide (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, Yamanishi Y, Maehara A, Takahashi M, Isobe M, Ito S, Kaitani A, Matsukawa T, Matsuoka T, Nakahara F,Oki T, Kiyonari H, Abe T, Okumura K, Kitamura T and Kitaura J
  • 雑誌名: Immunity 巻: 37 ページ: 827-39
• [雑誌論文] Upregulation of CD200R1 in lineage-negative leukemic cells is characteristic of AML1-ETO-positive leukemia in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kagiyama Y, Kitaura J, Togami K, Uchida T, Inoue D, Matsukawa T, Izawa K, Kawabata KC, Komeno Y, Oki T, Nakahara F, Sato K, Aburatani H and Kitamura T
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 96 ページ: 638-48
  • NAID: 10031126762
• [雑誌論文] Molecular mechanisms underlying leukemic transformation of myelodysplastic syndromes (MDS) and chronic myelogenous leukemia (CML) (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Watanabe-Okochi N, InoueD, Togami K, Uchida T, Kagiyama Y, Kawabata K, Chiba S, Harada Y, Harada H, Kitaura J and Nakahara F
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 53 ページ: 734-9
  • NAID: 130004501712
• [雑誌論文] A soluble form of LMIR5/CD300b amplifies lipopolysaccharide-induced lethal inflammation in sepsis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamanishi Y, Takahashi M, Izawa K, Isobe M, Ito S, Tsuchiya A, Maehara A, Kaitani A, Uchida T, Togami K, Enomoto Y, Nakahara F, Oki T, Kajikawa M, Kurihara H, Kitamura T and Kitaura J
  • 雑誌名: J Immuno 巻: l189 ページ: 1773-9
• [雑誌論文] Fyn is not essential for Bcr-Abl-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models (2012)
  • 著者名/発表者名: Doki N, Kitaura J, Uchida T, Inoue D, Kagiyama Y, Togami K, Isobe M, Ito S, Maehara A, Izawa K, Kato N, Oki T, Harada Y, Nakahara F, Harada H and Kitamura T
  • 雑誌名: Int JHematol 巻: 95 ページ: 167-75
  • NAID: 10030267340
• [雑誌論文] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H and Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 1038-45
• [雑誌論文] Transforming growth factor-beta-stimulated clone-22 is a negative-feedback regulator of Ras / Raf signaling: Implications for tumorigenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Kitaura J, Enomoto Y, Lu Y, Nishimura K, Isobe M, Ozaki K, Komeno Y, Nakahara F, Oki T, Kume H, Homma Y and Kitamura T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 26-33
• [雑誌論文] Identification of RHOXF2 (PEPP2) as a cancer-promoting gene by expression cloning (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibata-Minoshima F, Oki T, Doki N,Nakahara F, Kageyama S, Kitaura J, Fukuoka J and Kitamura T
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 93-8
• [雑誌論文] The receptor LMIR3 negatively regulates mast cell activation and allergic responses by binding to extracellular ceramide. (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, Yamanishi Y, Maehara A, Takahashi M, Isobe M, Ito S, Kaitani A, Matsukawa T, Matsuoka T, Nakahara F, Oki T, Kiyonari H, Abe T, 0kumura K, Kitamura T, Kitaura J.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 16;37(5) 号: 5 ページ: 827-39
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2012.08.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of CD200R1 in lineage-negative leukemic cells is characteristic of AML1-ETO-positive leukemia in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kagiyama Y, Kitaura J, Togami K, Uchida T, Inoue D, Matsukawa T, Izawa K, Kawabata KC, Komeno Y, Oki T, Nakahara F, Sato K, Aburatani H, Kitamura T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 96(5) 号: 5 ページ: 638-48
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1207-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms underlying leukemic transformation of myelodysplastic syndromes (MDS) and chronic myelogenous leukemia (CML) (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 53(8) ページ: 734-39
• [雑誌論文] Fyn is not essential for Bcr-Ab1-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models (2012)
  • 著者名/発表者名: Doki N, Kitaura J, Inoue D, Kato N, Kagiyama Y, Uchida T, Togami K, Isobe M, Ito S, Maehara A, Izawa K, Oki T, Harada Y, Nakahara F, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 95(2) 号: 2 ページ: 167-175
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0994-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Oki T, Kitaura J, Watanabe-Okochi N, Nishimura K, Maehara A, Uchida T, Komeno Y, Nakahara F, Harada Y, Sonoki T, Harada H, Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (in press) 号: 5 ページ: 1038-1045
  • DOI: 10.1038/leu.2011.328
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular mechanisms of blast crisis in chronic myelogenous leukemia caused by upregulation of Hes1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Fumio Nakahara, Toshio Kitamura
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] Molecular mechanisms of blast crisis in chronic (2011)
  • 著者名/発表者名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 学会等名: 日本癌学会(招待講演)
  • 発表場所: 名古屋国際会議場