小児交互性片麻痺の分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 23791201
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 石井 敦士 福岡大学, 医学部, 助手 (90568825)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 小児神経 / 遺伝子 / ATP1A3 / てんかん / 不随意運動 / エクソーム解析 / イオンチャネル / 次世代シークエンサー / 小児神経疾患 / 麻痺発作 / 発達障害 / 国際情報交換 / チャネル / 小児交互性片麻痺 / ATP１A3 / パーキンソン病 / ジストニア / 全エクソーム / 麻痺 / 不随運動

研究概要

小児交互性片麻痺（AHC）は生後早期の異常な眼球運動で発症することが多く、1歳半までに発作性の片麻痺を呈す。また、てんかんや多彩な不随意運動を随伴症状とする。特異的検査所見はなく、治療法も確立されたものはない。
我々はAHC責任遺伝子を同定することを目的に、次世代シークエンサーでの全エクソーム解析をAHC患者8名に対して施行した。その結果、8名全員でATP1A3遺伝子にミスセンス変異をヘテロ接合で認めた。両親に変異は存在せず、ATP1A3遺伝子のヘテロ接合での新生ミスセンス変異がAHCを引き起こすことが解明できた。また、遺伝子型と表現型解析によりE815K変異患者では有意な相関を認めた。

研究成果

• [雑誌論文] Intermediate form between alternating hemiplegia of childhood and rapid-onset dystonia-parkinsonism (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M., Ishii A., Saito Y., Hirose S.
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 29(1) ページ: 153-154
• [雑誌論文] Distinct neurological disorders with ATP1A3 mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Heinzen E. L., Arzimanoglou A., Brashear A., Clapcote S. J., Gurrieri F., Goldstein D. B., Johannesson S. H., Mikati M. A., Neville B., Nicole S., Ozelius L. J., Poulsen H., Schyns T., Sweadner K. J., van den Maagdenberg A., Vilsen B., for the A. T. P. A. Working Group
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 13(5) ページ: 503-514
• [雑誌論文] Association of nonsense mutation in GABRG2 with abnormal trafficking of GABAA receptors in severe epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii A., Kanaumi T., Sohda M., Misumi Y., Zhang B., Kakinuma N., Haga Y., Watanabe K., Takeda S., Okada M., Ueno S., Kaneko S., Takashima S., Hirose S.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 巻: 108(3) ページ: 420-432
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlations in alternating hemiplegia of childhood (2014)
  • 著者名/発表者名: S asaki M., Ishii A., Saito Y., Morisada N., Iijima K., Takada S., Araki A., Tanabe Y., Arai H., Yamashita S., Ohashi T., Oda Y., Ichiseki H., Hirabayashi S., Yasuhara A., Kawawaki H., Kimura S., Shimono M., Narumiya S., Suzuki M., Yoshida T., Oyazato Y., Tsuneishi S., Ozasa S., Yokochi K., Dejima S., Akiyama T., Kishi N., Kira R., Ikeda T., Oguni H., Zhang B., Tsuji S., Hirose S.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82(6) ページ: 482-490
• [雑誌論文] Effect of CYP2C19 polymorphisms on stiripentol administration in Japanese cases of Dravet syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kouga T, Shimbo H, Iai M, Yamashita S, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Yamakawa K, Osaka H.
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 243-9
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of nonsense mutation in GABRG2 with abnormal trafficking of GABA receptors in severe epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii, A., Kanaumi, T., Sohda, M., Misumi, Y., Zhang, B., Kakinuma, N., Haga, Y., Watanabe, K., Takeda, S., Okada, M., Ueno, S., Kaneko, S., Takashima, S., Hirose, S.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 巻: 108 号: 3 ページ: 420-432
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-Phenotype Correlations in Alternating Hemiplegia of Childhood (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ishii A, Saito Y, (中略）, Tsuji S and Hirose S.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 号: 6 ページ: 482-490
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermediate form between alternating hemiplegia of childhood and rapid-onset dystonia-parkinsonism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Ishii A, Saito Y, Hirose S.
  • 雑誌名: Movement disorders 巻: 29 号: 1 ページ: 153-154
  • DOI: 10.1002/mds.25659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct neurological disorders with ATP1A3 mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Heinzen, E.L.*, Arzimanoglou, A., Brashear, A., Clapcote, S.J., Gurrieri, F., Goldstein, D.B., Johannesson, S.H., Mikati, M.A., Neville, B., Nicole, S., Ozelius, L.J., Poulsen, H., Schyns, T., Sweadner, K.J., van den Maagdenberg, A., Vilsen, B., the ATP1A3 Working Group (included Ikeda, K.).
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 巻: 13 号: 5 ページ: 503-514
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(14)70011-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pancreatic Solid Pseudo-Papillary Tumor Detected After Abdominal Injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii A., Yoshimura K., Ideguchi .h, Hirose S.
  • 雑誌名: Gastroenterology Research 巻: 6(2) ページ: 67-70
• [雑誌論文] Identification of ATP1A3 mutations by exome sequencing as the cause of alternating hemiplegia of childhood in Japanese patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Saito Y, Mitsui J, Ishiura H, Yoshimura J, Arai H, Yamashita S, Kimura S, Oguni H, Morishita S, Tsuji S, Sasaki M, Hirose S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 2 ページ: e56120-e56120
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of PRRT2 for benign infantile epilepsy, infantile convulsions with choreoathetosis syndrome, and benign convulsions with mild gastroenteritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii A., Yasumoto S., Ihara Y., Inoue T., Fujita T., Nakamura N., Ohfu M., Yamashita Y., Takatsuka H., Taga T., Miyata R., Ito M., Tsuchiya H., Matsuoka T., Kitao T., Murakami K., Lee W. T., Kaneko S., Hirose S.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 35(6) ページ: 524-530
• [雑誌論文] A recurrent KCNT1 mutation in two sporadic cases with malignant migrating partial seizures in infancy (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii A., Shioda M., Okumura A., Kidokoro H., Sakauchi M., Shimada S., Shimizu T., Osawa M., Hirose S., Yamamoto T.
  • 雑誌名: Gene 巻: 531(2) ページ: 467-471
• [雑誌論文] Newborn screening for Fabry disease in Japan : prevalence and genotypes of Fabry disease in a pilot study (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue T., Hattori K., Ihara K., Ishii A., Nakamura K., Hirose S.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58(8) ページ: 548-552
  • NAID: 10031195285
• [雑誌論文] 小児神経学の新たな展開ゲノム科学による病因不明・難治性小児神経疾患の病態解明への戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士,廣瀬伸一
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 巻: 117(9) ページ: 1383-1388
  • NAID: 10031195065
• [雑誌論文] Genetic analysis of PRRT2 for benign infantile epilepsy, infantile convulsions with choreoathetosis syndrome, and benign convulsions with mild gastroenteritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, et al
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 35 号: 6 ページ: 524-30
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.09.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A recurrent KCNT1 mutation in two sporadic cases with malignant migrating partial seizures in infancy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Shioda M, Okumura A, Kidokoro H, Sakauchi M, Shimada S, Shimizu T, Osawa M, Hirose S, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Gene 巻: 531 号: 2 ページ: 467-71
  • DOI: 10.1016/j.gene.2013.08.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Newborn screening for Fabry disease in Japan: Prevalence and genotypes of Fabry disease in a pilot study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Hattori K, Ihara K, Ishii A, Nakamura K, Hirose S
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 巻: 58 号: 8 ページ: 548-52
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.48
  • NAID: 10031195285
  • 査読あり
• [雑誌論文] On the likelihood of SCN1A microdeletions or duplications in Dravet syndrome with missense mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Shi X., Wang J., Kurahashi H., Ishii A., Higurashi N., Kaneko S., Hirose S.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 34(8) ページ: 617-619
• [雑誌論文] KCNQ2 abnormality in BECTS : Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes following benign neonatal seizures resulting from a mutation of KCNQ2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii A., Miyajima T., Kurahashi H., Wang J. W., Yasumoto S., Kaneko S., Hirose S.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 巻: 102(1-2) ページ: 122-125
• [雑誌論文] Prevalence of SCN1A mutations in children with suspected Dravet syndrome and intractable childhood epilepsy (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang J. W., Shi X. Y., Kurahashi H., Hwang S. K., Ishii A., Higurashi N., Kaneko S., Hirose S., Epilepsy Genetic Study Group Japan
  • 雑誌名: Epilepsy Res 巻: 102(3) ページ: 195-200
• [雑誌論文] 【てんかん治療の最前線】てんかんの分子病態 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井原由紀子,石井敦士,日暮憲道,内田琢,中村友紀,友納優子,廣瀬伸一
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 38(7) ページ: 292-295
• [雑誌論文] 【知っておきたいてんかん診療】てんかんと社会てんかんと遺伝子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬伸一,日暮憲道,中村友紀,黄壽卿,石井敦士
  • 雑誌名: Modern Physician 巻: 32(3) ページ: 282-288
• [雑誌論文] 【抑制性シナプスの基礎と臨床】疾患とその治療における抑制性シナプスの意義てんかんにおけるGABA受容体とK+チャネルの異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士,内田琢,中村友紀,廣瀬伸一
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 30(12) ページ: 1397-1400
• [雑誌論文] KCNQ2 abnormality in BECTS: benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes following benign neonatal seizures resulting from a mutation of KCNQ2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Miyajima T, Kurahashi H, Wang JW, Yasumoto S, Kaneko S, Hirose S.
  • 雑誌名: Epilepsy reserch 巻: 102 号: 1-2 ページ: 122-5
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2012.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of SCN1A mutations in children with suspected Dravet syndrome and intractable childhood epilepsy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang JW, Shi XY, Kurahashi H, Hwang SK, Ishii A, Higurashi N, Kaneko S, Hirose S,Epilepsy Genetic Study Group J.
  • 雑誌名: Epilepsy Res. 巻: 102(3) 号: 3 ページ: 195-200
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2012.06.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] てんかんと遺伝子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬伸一、日暮憲道、中村友紀、黄壽卿、石井敦士
  • 雑誌名: Modern Physician 巻: 32巻 ページ: 282-288
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【臨床に役立つてんかんの最新情報】てんかん遺伝子診断は臨床に役立つか? (2011)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬伸一,日暮憲道,中村友紀,黄壽卿,石井敦士
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 74(5) ページ: 460-466
• [雑誌論文] On the likelihood of SCN1A microdeletions or duplications in Dravet syndrome with missense mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Shi X, Wang J, Kurahashi H, Ishii A, Higurashi N, Kaneko s, Hirose S
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: (in press) 号: 8 ページ: 617-9
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2011.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【臨床に役立つてんかんの最新情報】 てんかん遺伝子診断は臨床に役立つか? (2011)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬伸一、日暮憲道、中村友紀、黄壽卿、石井敦士
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 74巻 ページ: 460-466
  • 査読あり
• [学会発表] 小児神経疾患のゲノム解析の現況と将来～てんかんとゲノム～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士
  • 学会等名: 第56回日本小児神経学会近畿地方会学会
  • 発表場所: 大阪市立総合医療センター
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of ATP1A3 mutations by exome sequencing as the cause of alternating hemiplegia of childhood in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii A., Saito Y., Mitsui J., Ishiura H., Yoshimura J., Arai H., Yamashita S., Kimura S., Oguni H., Morishita S., Tsuji S., Sasaki M., Hirose S
  • 学会等名: 30th International Epilepsy Congress
  • 発表場所: (国際学会・シンポジウム)
  • 年月日: 2013-06-26
• [学会発表] 小児交互性片麻痺の病因遺伝子であるATP1A3の同定と現状について (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士、佐々木征行、斎藤義朗、廣瀬伸一
  • 学会等名: 第55回小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分(国内学会・シンポジウム)
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] 小児交互性片麻痺の責任遺伝子であるATP1A3の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士、佐々木征行、廣瀬伸一
  • 学会等名: 第474回日本小児科学会福岡地方会
  • 発表場所: (国内学会・シンポジウム)
  • 年月日: 2013-04-13
• [学会発表] 小児交互性片麻痺の原因遺伝子を見つける意義とは、新学術「ゲノム支援」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士
  • 学会等名: 公開シンポジウム「次世代ゲノム科学の最前線」
  • 発表場所: 京都大学(国内学会・シンポジウム)
  • 年月日: 2013-02-19
• [学会発表] 1. Identification of ATP1A3 mutations by exome sequencing as the cause of alternating hemiplegia of childhood in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Ishii, Yoshiaki Saito, Jun Mitsui, Hiroyuki Ishiura , Jun Yoshimura, Hidee Arai, Sumimasa Yamashita, Sadami Kimura, Hirokazu Oguni, Shinichi Morishita, Shoji Tsuji, Masayuki Sasaki, Shinichi Hirose
  • 学会等名: 30th International Epilepsy Congress
  • 発表場所: Montreal
• [学会発表] 2. 小児交互性片麻痺の病因遺伝子であるATP1A3の同定と現状について (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士、佐々木征行、廣瀬伸一
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分市
• [学会発表] ミダゾラムが片麻痺発作抑制に有効であった小児交互性片麻痺の1 例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒木敦、田邉裕子、石井敦士、廣瀬伸一
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分市
• [学会発表] 家族性片麻痺性片頭痛2 型の母子例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 龍神布紀子、吉岡誠一郎、粟嶋勇也、西倉紀子、高野知行、竹内義博、石井敦士、廣瀬伸一
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分市
• [学会発表] 小児交互性片麻痺の責任遺伝子であるATP1A3の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士、廣瀬伸一、佐々木征行
  • 学会等名: 第476回福岡小児科学会地方会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] 乳児痙攣、ICCA症候群、軽症胃腸炎に伴う痙攣でのＰＲＲＴ２遺伝子の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島市
• [学会発表] Identification of ATP1A3 mutations by exome sequencing as the cause of AHC in Japanese patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii A.
  • 学会等名: Symposium ATP1A3 in Disease
  • 発表場所: Brussels, Belgium(国際学会・シンポジウム)
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] 小児交互性片麻痺の分子病態の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士
  • 学会等名: 24-7「脳形成異常を主とする発達期障害の病因・態と治療に関する研究」22-6「発達障害の診断および治療法開に関する臨床研究」班合同シンポジウム
  • 発表場所: 国立精神・神経医療研究センター(国内学会・シンポジウム)
  • 年月日: 2012-11-24
• [学会発表] Genetic analysis of Alternating Hemiplegia of Childhood (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii A., Saito Y., Sasaki M., Hirose S.
  • 学会等名: 10th European Congress of Epileptology
  • 発表場所: London(国際学会・シンポジウム)
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] 遺伝子研究からのてんかんの分子病態の解明を目指して (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井敦士
  • 学会等名: 第22回遺伝医学セミナー
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク(国内学会・シンポジウム)
  • 年月日: 2012-09-08
• [学会発表] Genetic analysis of PRRT2 for benign infantile epilepsy, infantile convulsions with choleoathetosis syndrome, and benign convulsions with mild gastroenteritis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii A., Yasumoto S., Ihara Y., Inoue T., Fujita T., Nakamura N., Ohfu M., Lee WT., Kaneko S., Hirose S.
  • 学会等名: 2012 Korea Epilepsy Congress
  • 発表場所: Inchon(国際学会・シンポジウム)
  • 年月日: 2012-06-08
• [学会発表] Genetic analysis of Alternating Hemiplegia of Childhood (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Ishii, Yoshiaki Saito, Masayuki Sasaki, Shinichi Hirose
  • 学会等名: 10th European Congress of Epileptology
  • 発表場所: London
• [学会発表] Genetic analysis of PRRT2 for benign infantile epilepsy, infantile convulsions with choleoathetosis syndrome, and benign convulsions with mild gastroenteritis (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Ishii, Sawa Yasumoto, Yukiko Ihara, Takahito Inoue, Takako Fujita, Noriko Nakamura, Masaharu Ohfu, Wang-Tso Lee, Sunao Kaneko, and Shinichi Hirose
  • 学会等名: 2012 Korea Epilepsy Congress
  • 発表場所: Inchon
• [学会発表] Identification of ATP1A3 mutations by exome sequencing as the cause of AHC in Japanese patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Ishii
  • 学会等名: Symposium ATP1A3 in Disease.
  • 発表場所: Belgium
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子研究からのてんかんの分子病態の解明を目指して (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井 敦士
  • 学会等名: 第22回遺伝医学セミナー
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 小児交互性片麻痺の原因遺伝子を見つける意義とは
  • 著者名/発表者名: 石井 敦士
  • 学会等名: 新学術「ゲノム支援」公開シンポジウム「次世代ゲノム科学の最前線」
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演