乳癌の再発・転移における乳癌幹細胞および上皮間葉転換(EMT)シグナルの解析

• 研究課題/領域番号: 23791496
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 有馬 好美 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20309751)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 癌 / 再発 / 転移 / EMT / 乳癌幹細胞

研究概要

我々はこれまでに、乳癌細胞株において癌抑制遺伝子産物である Rb タンパク質の発現を RNA干渉法により抑制すると、上皮間葉転換(EMT)誘導転写因子の一つである ZEB を介して EMTが誘導されることを見出した。ZEB の発現を抑制する薬剤を探索するために阻害剤スクリーニングを行い、いくつかの ZEB 阻害剤を得ることができた。その一つはサイクリン依存性キナーゼ(CDK)に対する阻害剤であり、Rb 不活化型の乳癌細胞株に CDK インヒビターを添加すると、上皮マーカーの発現が増加し、癌細胞の増殖能および浸潤能が低下した。また、Rb 陰性乳癌細胞において、細胞内在 CDK インヒビターである p16 の発現を抑制し、乳癌幹細胞表面マーカーの発現を調べたところ、CD44+/CD24-で示される乳癌幹細胞の割合が増加した。細胞周期の進行を制御する CDK4/6-Rb-p16 経路は、EMT シグナルや癌幹細胞の性質にも関与していることがわかり、癌の再発や転移における重要な経路である可能性があり、CDK4/6 インヒビターはこれらに複合的に作用する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of ZEB Proteins by Inactivation of RB Protein Is Key Determinant of Mesenchymal Phenotype of Breast Cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima Y,Hayashi H, Sasaki M, Hosonaga M, Goto TM, Chiyoda T, Kuninaka S, Shibata T, Ohata H, Nakagama H, Taya Y, Saya H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 7896-906
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of p16 expression is associated with the stem cell characteristics of surface markers and therapeutic resistance in estrogen receptor-negative breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Hayashi N, Hayashi H, Sasaki M,Kai K, Abe E, Yoshida A, Mikami S, Nakamura S, and Saya H
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 130 ページ: 2568-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of p16 expression is associated with the stem cell characteristics of surface markers and therapeutic resistance in estrogen receptor-negative breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Saya H, et al
  • 雑誌名: InternationalJournal of Cancer 巻: 130 号: 11 ページ: 2568-2579
  • DOI: 10.1002/ijc.26271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of ZEB Proteins by Inactivation of RB Protein Is Key Determinant of Mesenchymal Phenotype of Breast Cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Hayashi H, Sasaki M, Hosonaga M, Goto TM, Chiyoda T, Kuninaka S, Shibata T, Ohata H, Nakagama H, Taya Y, Saya H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287(11) ページ: 7896-7906
  • 査読あり
• [学会発表] The role of CDK4/6 in cancer cells and the potential therapeutic effects of CDK4/6 inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima Yand Saya H
  • 学会等名: The 17th Japan-Korea Cancer Research Workshop
  • 発表場所: Busan, Korea
• [学会発表] The role of CDK4/6 in cancer cells and the potential therapeutic effects of CDK4/6 inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Hosonaga M, Sugihara E and Saya H
  • 学会等名: 2012 Annual Meeting of the American Society for Cell Biology
  • 発表場所: San Francisco,CA, USA
• [学会発表] The role of CDK4/6 in cancer cells and the potential therapeutic effects of CDK4/6 inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Arima
  • 学会等名: The 17th Japan-Korea Cancer Research Workshop
  • 発表場所: Busan, Korea
• [備考] 慶應義塾大学・医学部・先端研遺伝子制御
  • URL: http://www.genereg.jp/
• [備考] 慶應義塾大学医学部先端研遺伝子制御研究部門
  • URL: http://www.genereg.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.genereg.jp/