乳癌個別化治療を目指したHOXB9によるEMT誘導とDNA修復メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 23791499
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 林田 哲 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (80327543)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 乳癌 / HOXB9 / TGFβ / 放射線 / ATM / EMT / 放射線耐性

研究概要

転写因子HOXB9は上皮間葉転換(EMT)を誘導する因子であり、これにより乳腺上皮細胞にEMTを生じることで放射線照射への耐性が生じた。これは、ATMのリン酸化を介したDNA修復機構がHOXB9陽性細胞では早期に生じ、結果としてγH2AXおよび53BP1のfoci形成が早期に促進されていた。これら現象はsmad4経路を抑制することで阻害されるため、このEMTを介した放射線耐性誘導機序にTGFβ経路の活性化が必須であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Homeobox B9 induces epithelial-to-mesenchymal transition-associated radioresistance by accelerating DNA damage responses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba N, Cornalis V, Shiotani B, Takahashi F, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109 号: 8 ページ: 2760-5
  • DOI: 10.1073/pnas.1018867108
  • 査読あり
• [雑誌論文] HOXB9 expression promoting tumor cell proliferation and angiogenesis is associated with clinical outcomes in breast cancer patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Seki H, Hayashida T, Jinno H, Hirose S, Sakata M, Takahashi M, Maheswaran S, Mukai M, Kitagawa Y.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 19(6) 号: 6 ページ: 1831-40
  • DOI: 10.1245/s10434-012-2295-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct inhibition of the transforming growth factor-β pathway by protein-bound polysaccharide through inactivation of Smad2 signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono Y, Hayashida T, Konagai A, Okazaki H, Miyao K, Kawachi S, Tanabe M, Shinoda M, Jinno H, Hasegawa H, Kitajima M, Kitagawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103(2) 号: 2 ページ: 317-24
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02133.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial -mesenchymal transition and tumor microenvironment propose the seed and soil theory of the present age (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsu Hayashida
  • 雑誌名: Nihon Rinsho.Suppl 巻: 7 ページ: 203-7
• [雑誌論文] Homeobox B9 induces epithelial-to-mesenchymal transition-associated radioresistance by accelerating DNA damage responses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naokazu Chiba
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 109(8) ページ: 2760-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] HOXB9 expression promoting tumor cell proliferation and angiogenesis is associated with clinical outcomes in breast cancer patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirohito Seki
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 19(6) ページ: 1831-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct inhibition of the transforming growth factor-β pathway by protein-bound polysaccharide through inactivation of Smad2 signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Ono
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103(2) ページ: 317-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial-mesenchymal transition and tumor microenvironment propose the seed and soil theory of the present age (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsu Hayashida
  • 雑誌名: Nihon Rinsho. 巻: Suppl 7 ページ: 203-7
• [雑誌論文] Homeobox B9 induces epithelial-to-mesenchymal transition-associated radioresistance by accelerating DNA damage responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba N, Comaills V, Shiotani B, Takahashi F, Shimada T, Tajima K, Winokur D, Hayashida T, Willers H, Brachtel E, Vivanco MD, Haber DA, Zou L, Maheswaran S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 109 ページ: 2760-2765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cooperation of cancer stem cell properties and epithelial-mesenchymal transition in the establishment of breast cancer metastasis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashida T, Jinno H, Kitagawa Y, Kitajima M
  • 雑誌名: J Oncol 巻: 2011 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1155/2011/591427
  • 査読あり
• [学会発表] HomeoboxB9 is a potential surrogate marker for bevacizumab in combination with chemotherapy in colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: 林田哲
  • 学会等名: AACR/JCA Joint Conference
  • 発表場所: 米国 Maui
  • 年月日: 2013-02-24
• [学会発表] HomeoboxB9 is a potential surrogate marker for bevacizumab in combination with chemotherapy in colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsu Hayashida
  • 学会等名: AACR/JCA Joint Conference
  • 発表場所: Maui, HI, USA
• [学会発表] 大腸癌におけるHOXB9発現による 腫瘍血管新生亢進とベバシズマブの効果予測の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林田哲
  • 学会等名: 日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2012-10-25
• [学会発表] Homeobox B9: A potential surrote marker for bevacizumab in combination with chemotherapy in colorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: 林田哲
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌)
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Homeobox B9: a potential surrogate marker for bevacizumab in combination with chemotherapy incolorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: 星野好則
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting 2012
  • 発表場所: 米国 Chicago
  • 年月日: 2012-06-04
• [学会発表] Homeobox B9: a potential surrogate marker for bevacizumab in combination with chemotherapy in colorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Hoshino
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
• [学会発表] Homeobox B9: A potential surrote marker for bevacizumab in combination with chemotherapy in colorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsu Hayashida
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 大腸癌におけるHOXB9発現による 腫瘍血管新生亢進とベバシズマブの効果予測の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林田 哲
  • 学会等名: 日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] HOXB9, a Gene Promoting Tumor Angiogenesis and Proliferation, Is Significantly Associated with Poor Clincal Outcomes in ER-Positive Breast Cancer Patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirohito Seki
  • 学会等名: San Antonio Breast Cancer Symposium 2012
  • 発表場所: San Antonio, TX, USA
• [学会発表] HOXB9 Expression as a New Independent Prognostic Factor in Human Breast Cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: 関大仁
  • 学会等名: San Antonio Breast Cancer Symposium 2011
  • 発表場所: 米国 San Antonio
  • 年月日: 2011-12-06
• [学会発表] EMT・血管新生からみた新しいSeed & Soil Theoryと乳癌治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林田哲
  • 学会等名: 第19回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城)
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] EMT・血管新生からみたSeed & Soil Theoryと固形癌個別化治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林田哲
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松 コングレスセンター(静岡)
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] The relationship of HOXB9 expression promoting tumor cell proliferation and angiogenesis to clinical outcomes of patients with breast cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: 林田哲
  • 学会等名: 2011 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 Chicago
  • 年月日: 2011-06-06
• [学会発表] EMT・血管新生からみた新しいSeed & Soil Theoryと乳癌治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林田哲 神野浩光 高橋麻衣子 北川雄光
  • 学会等名: 第19回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城）
• [学会発表] EMT・血管新生からみたSeed & Soil Theoryと固形癌個別化治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林田哲 神野浩光 高橋麻衣子 北川雄光
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松 コングレスセンター（静岡）
• [学会発表] HOXB9 Expression as a New Independent Prognostic Factor in Human Breast Cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Seki H, Hayashida T, Jinno H, Takahashi M, Sakata M, Hirose S, Mukai M, Kitagawa Y
  • 学会等名: San Antonio Breast Cancer Symposium 2012
  • 発表場所: 米国 San Antonio
• [学会発表] The relationship of HOXB9 expression promoting tumor cell proliferation and angiogenesis to clinical outcomes of patients with breast cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Hayashida, H. Jinno, H. Seki, M. Takahashi, M. Sakata, S. Hirose, M. Mukai, Y. Kitagawa
  • 学会等名: 2011 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 Chicago