肺癌に対するANPの抗腫瘍及び抗転移作用についての分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23791581
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 胸部外科学
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 野尻 崇 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (50570553)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2012年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / 肺癌 / がん転移 / 抗転移療法 / 癌転移 / 血管内皮細胞 / 癌微小環境 / ANP

研究概要

心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)は、現在急性心不全治療薬として使用されており、これまでに我々はハイリスク肺癌手術症例に対して術中より3日間低用量のANPを持続投与することによって、術後心肺合併症を有意に軽減できることを報告している。肺癌は根治手術後であっても術後早期に再発することが多いが、術後早期(2年以内)無再発生存率を調べた結果、ANP投与群では非投与群(手術単独群)と比較して良好な成績を得た (UMIN4880)。本成績は、ANPが癌転移において抑制的に制御する可能性を示唆するものである。本研究の目的は、ANPの抗転移効果について、そのメカニズムを明らかにすることである。我々はANPの受容体である、グアニル酸シクラーゼA(GC-A)受容体が体内で豊富に発現している血管内皮細胞に注目した。GC-A受容体を持たないマウスメラノーマB16/F10のマウス尾静脈注入による血行性肺転移モデルを作製し、ANP投与群と生理食塩水群に分けて観察したところ、ANP投与群では生食群と比較して肺転移が顕著に少なかった。続いて血管内皮特異的GC-Aノックアウトマウスを作製し、同様の実験を行ったところ、野生型マウスと比較して肺転移が顕著に多く、血管内皮特異的GC-A過剰発現マウスでは、逆に肺転移が顕著に少ない結果を得た。以上よりANPが宿主血管内皮細胞のGC-A受容体を介し、癌転移抑制効果を発揮したと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Low-dose human atrial natriuretic peptide for the prevention of postoperative cardiopulmonary complications in chronic obstructive pulmonary disease patients undergoing lung cancer surgery. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Inoue M, Maeda H, Takeuchi Y, Sawabata N, Shintani Y, Yamamoto K, Okumura M.
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg. 巻: なし
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of low-dose human atrial natriuretic peptide on postoperative atrial fibrillation in patients undergoing pulmonary resection for lung cancer: a double-blind, placebo- controlled study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nojiri, Kazuhiro Yamamoto, Hajime Maeda, Yukiyasu Takeuchi, Yasunobu Funakoshi, Masayoshi Inoue, Meinoshin Okumura
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg. 巻: 143 ページ: 488-94
• [雑誌論文] Effects of low-dose human atrial natriuretic peptide for preventing post-operative cardiopulmonary complications in elderly patients undergoing pulmonary resection for lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nojiri, Masayoshi Inoue, Kazuhiro Yamamoto, Hajime Maeda, Yukiyasu Takeuchi, Yasunobu Funakoshi, Meinoshin Okumura
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg. 巻: 41 ページ: 1330-4
• [雑誌論文] Low-dose human atrial natriuretic peptide for the prevention of postoperative cardiopulmonary complications in chronic obstructive pulmonary disease patients undergoing lung cancer surgery. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nojiri, Masayoshi Inoue, Hajime Maeda, Yukiyasu Takeuchi, Noriyoshi Sawabata, Yasushi Shintani, Kazuhiro Yamamoto, Meinoshin Okumura
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg. 巻: (Epub ahead of print)
• [雑誌論文] Effect of low-dose human atrial natriuretic peptide on postoperative atrial fibrillation in patients undergoing pulmonary resection for lung cancer: a double-blind, placebo-controlled study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Yamamoto K, Maeda H, Takeuchi Y, Funakoshi Y, Inoue M, Okumura M.
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surg. 巻: 143 号: 4 ページ: 488-494
  • DOI: 10.1016/j.jtcvs.2009.11.073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of low-dose human atrial natriuretic peptide for preventing post-operative cardiopulmonary complications in elderly patients undergoing pulmonary resection for lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Inoue M, Yamamoto K, Maeda H, Takeuchi Y, Funakoshi Y, Okumura M.
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg. 巻: 41 号: 6 ページ: 1330-1334
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezr202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of low-dose human atrial natriuretic peptide on postoperative atrial fibrillation in patients undergoing pulmonary resection for lung cancer: a double-blind, placebo-controlled study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Yamamoto K, Maeda H, Takeuchi Y, Funakoshi Y, Inoue M, Okumura M.
  • 雑誌名: The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 143 号: 2 ページ: 488-494
  • DOI: 10.1016/j.jtcvs.2011.09.003
  • 査読あり
• [学会発表] Atrial natriuretic peptide protects against pulmonary inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nojiri, Hiroshi Hosoda, Takeshi Tokudome, Koichi Miura, Shin Ishikane, Toru Kimura, Masayoshi Inoue, Noriyoshi Sawabata, Kenji Kangawa, Meinoshin Okumura.
  • 学会等名: 21st European Conference on General Thoracic Surgery.
  • 発表場所: Birmingham, UK
  • 年月日: 2013-05-27
• [学会発表] 肺癌周術期炎症の臨床的意義-炎症が肺血管へ与える影響- (2013)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、細田洋司、三浦浩一、木村亨、井上匡美、新谷康、南正人、澤端章好、中桐伴行、舟木壮一郎、奥村明之進
  • 学会等名: 第30回日本呼吸器外科学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2013-05-09
• [学会発表] ANPの血管保護作用を応用した新しい癌転移抑制効果の発見とメカニズムの解明に向けて (2012)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、細田洋司、徳留健、石兼真、木村亨、新谷康、井上匡美、南正人、澤端章好、中桐伴行、竹内幸康、前田元、宮里幹也、奥村明之進、寒川賢治
  • 学会等名: 第50回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] 肺癌周術期hANP投与による術後早期再発抑制効果-機序解明の為のTranslational Research- (2012)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、木村亨、新谷康、井上匡美、南正人、澤端章好、中桐伴行、舟木壮一郎、竹内幸康、前田元、奥村明之進
  • 学会等名: 第65回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-10-18
• [学会発表] Effects of low-dose human atrial natriuretic peptide for preventing postoperative cardiopulmonary complications in chronic obstructive pulmonary disease patients undergoing lung cancer surgery (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nojiri, Masayoshi Inoue, Hajime Maeda, Yukiyasu Takeuchi, Masato Minami, Noriyoshi Sawabata, Yasushi Shintani, Tomoyuki Nakagiri, Kazuhiro Yamamoto, Meinoshin Okumura
  • 学会等名: 20th European Conference on General Thoracic Surgery
  • 発表場所: Essen, Germany
• [学会発表] Effects of low-dose human atrial natriuretic peptide for preventing cancer recurrence or metastasis in lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nojiri, Hiroshi Hosoda, Takeshi Tokudome, Toru Kimura, Yasushi Shintani, Masayoshi Inoue, Hajime Maeda, Yukiyasu Takeuchi, Masato Minami, Noriyoshi Sawabata, Tomoyuki Nakagiri, Soichiro Funaki, Mikiya Miyazato, Kenji Kangawa, Meinoshin Okumura
  • 学会等名: 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
• [学会発表] Effects of low-dose human atrial natriuretic peptide for preventing postoperative cardiopulmonary complications in chronic obstructive pulmonary disease patients undergoing lung cancer surgery. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Inoue M, Maeda H, Takeuchi Y, Minami M, Sawabata N, Shintani Y, Nakagiri T, Yamamoto K, Okumura M.
  • 学会等名: 20th European Conference on General Thoracic Surgery (ESTS)
  • 発表場所: Essen, Germany
• [学会発表] 肺癌周術期hANP投与による術後早期再発抑制効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野尻崇、木村亨、新谷康、井上匡美、南正人、澤端章好、中桐伴行、舟木壮一郎、竹内幸康、前田元、奥村明之進
  • 学会等名: 第65回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Effects of low-dose human atrial natriuretic peptide for preventing cancer recurrence or metastasis in lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Kimura T, Shintani Y, Inoue M, Maeda H, Takeuchi Y, Minami M, Sawabata N, Nakagiri T, Funaki S, Miyazato M, Kangawa K, Okumura M.
  • 学会等名: 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference
  • 発表場所: Fukuoka
• [学会発表] Efficacy of low-dose human atrial natriuretic peptide on postoperative cardiopulmonary complications in elderly patients undergoing pulmonary resection for lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nojiri, Kazuhiro Yamamoto, Masayoshi Inoue, Yukiyasu Takeuchi, Hajime Maeda, Meinoshin Okumura, Hiroshi Hosoda, Mikiya Miyazato, Kenji Kangawa
  • 学会等名: 第15回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-11-25
• [学会発表] Efficacy of low-dose human atrial natriuretic peptide on postoperative cardiopulmonary complications in elderly patients undergoing pulmonary resection for lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nojiri, Masayoshi Inoue, Masato Minami, Noriyoshi Sawabata, Yoshihisa Kadota, Yasushi Shintani, Tomoyuki Nakagiri, Kazuhiro Yamamoto, Hajime Maeda, Yukiyasu Takeuchi, Yasunobu Funakoshi, Meinoshin Okumura
  • 学会等名: American Association for Thoracic Surgery 91st Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
• [学会発表] (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nojiri, Masayoshi Inoue, Masato Minami, Noriyoshi Sawabata, Yoshihisa Kadota, Yasushi Shintani, Tomoyuki Nakagiri, Kazuhiro Yamamoto, Hajime Maeda, Yukiyasu Takeuchi, Yasunobu Funakoshi, Meinoshin Okumura
  • 学会等名: 第64回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Efficacy of low-dose human atrial natriuretic peptide on postoperative cardiopulmonary complications in elderly patients undergoing pulmonary resection for lung cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Inoue M, Minami M, Sawabata N, Kadota Y, Shintani Y, Nakagiri T, Yamamoto K, Maeda H, Takeuchi Y, Funakoshi Y, Okumura M.
  • 学会等名: American Association for Thoracic Surgery 91st Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
• [学会発表] Efficacy of low-dose human atrial natriuretic peptide on postoperative cardio-pulmonary-renal complications in elderly patients undergoing pulmonary resection for lung cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nojiri T, Inoue M, Minami M, Sawabata N, Kadota Y, Shintani Y, Nakagiri T, Yamamoto K, Maeda H, Takeuchi Y, Funakoshi Y, Okumura M.
  • 学会等名: 第64回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋
• [備考]
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/pr/release/004479.html
• [産業財産権] ナトリウム利尿ペプチド受容体GC-Aアゴニストを含有する癌転移抑制用医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 寒川賢治、細田洋司、野尻崇、奥村明之進
  • 出願年月日: 2012-02-27
  • 外国
• [産業財産権] 悪性腫瘍転移抑制用医薬 (2012)
  • 発明者名: 野尻崇、寒川賢治、細田洋司、奥村明之進
  • 権利者名: 野尻崇、寒川賢治、細田洋司、奥村明之進
  • 出願年月日: 2012
  • 外国