グリオーマ幹細胞のMGMT 発現におけるMAPK 経路の役割

• 研究課題/領域番号: 23791585
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 佐藤 篤 山形大学, 医学部, 非常勤講師 (30455901)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: グリオーマ / 腫瘍幹細胞 / 薬剤耐性 / 化学療法 / テモゾロミド / MGMT / 脳腫瘍 / がん幹細胞

研究概要

グリオブラストーマの治療ではアルキル化剤であるtemozolomide( 以下TMZ と略す) が用いられているが、グリオーマ幹細胞ではTMZ 耐性を与えるDNA 修復酵素のO6-methylguanine-DNA methyltransferase ( 以下MGMT と略す) が高発現しているため、TMZ 治療後も残存し再発につながると考えられている。本研究では1)MEK あるいはMDM2 を阻害によりp53 依存的にMGMT の発現が低下すること、2)MEK 阻害剤とTMZ の併用によって単剤投与よりも有意に細胞死が増強すること、3) マウス頭蓋内腫瘍モデルにおいてMEK 阻害剤とTMZ の併用で単剤投与よりも生存期間が有意に延長することを確認した。
本研究の成果は、難治性腫瘍の一つであるグリオブラストーマに対してMEK-ERK-MDM2-p53 経路が新たな治療ターゲットとなる可能性の有効性を示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Glioma-initiating cell elimination by metformin activation of FOXO3 via AMPK. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato A et al. (第三著者)
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med. 巻: 1 号: 11 ページ: 811-24
  • DOI: 10.5966/sctm.2012-0058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting JNK for therapeutic depletion of stem-like glioblastoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Sato A, Okada M, Shibuya K, Seino S, Suzuki K, Watanabe E, Narita Y, Shibui S, Kayama T, Kitanaka C
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 2 号: 1 ページ: 516-516
  • DOI: 10.1038/srep00516
  • 査読あり
• [雑誌論文] MEK-ERK signaling dictates DNA-repair gene MGMT expression and temozolomide resistance of stem-like glioblastoma cells via the MDM2-p53 axis (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 29 号: 12 ページ: 1942-1951
  • DOI: 10.1002/stem.753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fox03a functions as a key integrator of cellular signals that control glioblastoma stem-like cell differentiation and tumorigenicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Sunayama J, Sato A, Matsuda K, Tachibana K, Watanabe E, Seino S, Suzuki K, Narita Y, Shibui S, Sakurada K, Kayama T, Tomiyama A, Kitanaka C
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 29 号: 9 ページ: 1327-1337
  • DOI: 10.1002/stem.696
  • 査読あり
• [学会発表] グリオーマ幹細胞制御におけるJNKの役割とその治療標的としての意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第30回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島(広島)
  • 年月日: 2012-11-27
• [学会発表] グリオーマ幹細胞における分化誘導因子FOXO3 をターゲットとした治療法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第71回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2012-10-17
• [学会発表] グリオーマ幹細胞制御におけるJNKの役割とその治療標的としての意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第30回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島
• [学会発表] グリオーマ幹細胞における分化誘導因子FOXO3をターゲットとした治療法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第71回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] グリオーマ幹細胞におけるFoxO3a を介した分化と造腫瘍能の制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第29回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 下呂温泉水明館(岐阜)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] グリオーマ幹細胞におけるMGMT 発現制御の分子機構に関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第12回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] MEK 経路阻害によるMGMT 発現およびテモゾロミド感受性に関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第70回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2011-10-12
• [学会発表] MEK inhibition enhanced temozolomide treatment of glioma stem cells via MGMT down-regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] MEK inhibition enhanced temozolomide treatment of glioma stem cells via MGMT down-regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第70回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] MEK経路阻害によるMGMT発現およびテモゾロミド感受性に関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第70回日本脳神経外科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] グリオーマ幹細胞におけるMGMT発現制御の分子機構に関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第12回日本分子脳神経外科
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] グリオーマ幹細胞におけるFoxO3aを介した分化と造腫瘍能の制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤篤
  • 学会等名: 第29回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 水明館(下呂温泉)