前立腺肥大症治療薬のオフターゲット効果による再燃前立腺癌の新規治療戦略

• 研究課題/領域番号: 23791751
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 石井 健一朗 三重大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (90397513)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 前立腺癌 / 癌関連線維芽細胞 / ナフトピジル / オフターゲット効果 / 前立腺肥大症治療薬 / ケミカルバイオロジー / 再燃前立腺癌 / 癌間質 / 初代培養

研究概要

腫瘍微小環境において、癌間質を構成する主要な成分:癌関連線維芽細胞 (CAFs)は腫瘍形成に重要な役割を担う。前立腺肥大症治療薬ナフトピジルが細胞周期阻害作用を発揮するための細胞内標的を同定する目的で、我々は文科省科研費・新学術領域・がん支援・化学療法基盤支援活動班から無償で分与された標準阻害剤キットを活用した。その結果、ヒト前立腺腫瘍から初代培養して得られたCAFsの1つ、PCaSC-8においてGSK-3とCDKに対する阻害剤がナフトピジルに近似した作用を示すことを見出した。さらに、ナフトピジル処理によるGSK-3のリン酸化阻害およびCDK2タンパク質量の低下を確認した。以上から、ナフトピジルのオフターゲット効果である細胞増殖抑制作用(G1 cell cycle arrestの誘導)に関わる細胞内シグナル伝達経路をGSK-3およびCDK2シグナルと絞り込むことに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Low androgen sensitivity is associated with low levels of Akt phosphorylation in LNCaP-E9 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Iguchi K, Fukami K, Ishii K, Otsuka T, Usui S, Sugimura Y, Hirano K
  • 雑誌名: Journal ofAndrology 巻: 33 ページ: 660-666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the low pH/low nutrient-resistant LNCaP cell subline LNCaP-F10 (2012)
  • 著者名/発表者名: Iguchi K, Hayakawa Y, Ishii K, Matsumoto K, Usui S, Sugimura Y, Hirano K
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 28 ページ: 2009-2015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low androgen sensitivity is associated with low levels of Akt phosphorylation in LNCaP-E9 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Iguchi K, Fukami K, Ishii K, Otsuka T, Usui S, Sugimura Y, Hirano K
  • 雑誌名: Journal of Andrology 巻: 33 号: 4 ページ: 660-666
  • DOI: 10.2164/jandrol.111.013888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneous induction of carcinoma-associated fibroblast-like differentiation in normal human prostatic fibroblasts by co-culturing with prostate cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Mizokami A, Tsunoda T, Iguchi K, Kato M, Hori Y, Arima K, Namiki M, Sugimura Y
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 112 ページ: 3604-3611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocrine disrupter bisphenol A increases in situ estrogen production in mouse urogenital sinus (2011)
  • 著者名/発表者名: Arase S, Ishii K, Igarashi K, Aisaki K, Yoshio Y, Matsushima A, Shimohigashi Y, Arima K, Kanno J, Sugimura Y
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: 84 ページ: 734-742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naftopidil, a subtype selective alpha1-adrenoceptor antagonist, suppresses human prostate tumor growth by altering interactions between tumor cells and stroma (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori Y, Ishii K, Kanda H, Iwamoto Y, Nishikawa K, Soga N, Kise H, Arima K, Sugimura Y
  • 雑誌名: Cancer Prevention Research 巻: 4 ページ: 87-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen receptor W741C and T877A mutations in AIDL cells, an androgen independent subline of prostate cancer LNCaP cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsuka T, Iguchi K, Fukami K, Ishii K, Usui S, Sugimura Y, Hirano K
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 32 ページ: 1097-1102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogenous induction of carcinoma-associated fibroblast-like differentiation in normal human prostatic fibroblasts by co-culturing with prostate cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Mizokami A, Tsunoda T, Iguchi K, Kato M, Hori Y, Arima K, Namiki M, Sugimura Y
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 112 号: 12 ページ: 3604-3611
  • DOI: 10.1002/jcb.23291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocrine disrupter bisphenol A increases in situ estrogen production in mouse urogenital sinus. (2011)
  • 著者名/発表者名: Arase S, Ishii K, Igarashi K, Aisaki K, Yoshio Y, Matsushima A, Shimohigashi Y, Arima K, Kanno J, Sugimura Y.
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: 84 ページ: 734-742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naftopidil, a subtype selective alpha1-adrenoceptor antagonist, suppresses human prostate tumor growth by altering interactions between tumor cells and stroma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori Y, Ishii K, Kanda H, Iwamoto Y, Nishikawa K, Soga N, Kise H, Arima K, Sugimura Y.
  • 雑誌名: Cancer Prevention Research 巻: 4 ページ: 87-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen receptor W741C and T877A mutations in AIDL cells, an androgen independent subline of prostate cancer LNCaP cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsuka T, Iguchi K, Fukami K, Ishii K, Usui S, Sugimura Y, Hirano K.
  • 雑誌名: Tumor Biology 巻: 32 ページ: 1097-1102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manserin as a novel histochemical neuroendocrine marker in prostate cancer
  • 著者名/発表者名: Nishikawa K, Soga N, Ishii K, Kato M, Iwamoto Y, Hori Y, Etoh M, Ohkawara T, Yamada T, Uchida K, Kise H, Arima K, Narita M, Shiraishi T, Sugimura Y
  • 雑誌名: Urologic Oncology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] エストロゲンにより誘導される前立腺基底上皮細胞過増殖の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤 学、石井 健一朗、佐々木 豪、岩本 陽一、堀 靖英、山田 泰司、有馬公伸、白石 泰三、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第22回 泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 高知市
• [学会発表] 前立腺疾患の発生・進展における間質リモデリングの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗、加藤 学、白石 泰三、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第28回 前立腺シンポジウム
  • 発表場所: 品川
• [学会発表] A potential role of stromal interleukin-6 as paracrine-acting angiogenic cytokine in prostate cancer microenvironment (2012)
  • 著者名/発表者名: A potential role of stromal interleukin-6 as paracrine-acting angiogenic cytokine in prostate cancer microenvironment
  • 学会等名: 25thAnnual Fall Meeting of the Society for Basic Urologic Research (SBUR)
  • 発表場所: Florida
• [学会発表] A potential role of TGF alpha in estrogenically induced squamous metaplasia in mouse prostate (2012)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kato, Kenichiro Ishii, Takeshi Sasaki, Yoichi Iwamoto, Yasuhide Hori, Yasushi Yamada, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 25thAnnual Fall Meeting of the Society for Basic Urologic Research (SBUR)
  • 発表場所: Florida
• [学会発表] ルの消化器がん化学予防に向けた新規治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗、広川 佳史、米田 操、藤原 雅也、今井 裕、白石 泰三
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会総会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞由来インターロイキン-6による前立腺癌-間質のパラクライン・ループ活性化機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤 学、石井 健一朗、井口 和弘、溝上 敦、堀 靖英、山田 泰司、有馬 公伸、白石 泰三、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会総会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] TGFβ・により前立腺癌細胞が腫瘍微小環境に及ぼす影響とその病理学的検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 広川 佳史、石井 健一朗、藤原 雅也、今井 裕、米田 操、白石 泰三
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会総会学術総会
• [学会発表] TGFα-EGF 受容体シグナルを介したエストロゲンによる前立腺基底上皮細胞の異常増殖と扁平上皮化生の誘導機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤 学、石井 健一朗、岩本 陽一、堀靖英、山田 泰司、有馬 公伸、白石 泰三、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第31回 日本アンドロロジー学会学術大会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Aberrant activation of paracrine loop between prostate cancer cells and carcinoma-associated fibroblasts by overexpression of stromal interleukin-6 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Yoichi Iwamoto, Manabu Kato, Kazuhiro Iguchi, Atushi Mizokami, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: The 2012 American Urological Association (AUA) Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta
• [学会発表] Up-regulation of fibroblast growth factor 2 in castration-induced mouse prostate stromal remodeling lead to imbalance of basal epithelial-stromal interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kato, Kenichiro Ishii, Yoichi Iwamoto, Yasuhide Hori, Yasushi Yamada, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: The 2012 American Urological Association (AUA) Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta
• [学会発表] 前立腺癌-間質相互作用:去勢後の前立腺間質のリモデリングと増殖因子の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤 学、石井 健一朗、岩本 陽一、堀 靖英、神田 英輝、山田 泰司、有馬 公伸、白石 泰三、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第100回 日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] ヒト前立腺癌移植モデルにおけるα1アドレナリン受容体遮断薬が放射線感受性に与える影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩本 陽一、神田 英輝、石井 健一朗、加藤 学、堀 靖英、山田 泰司、有 馬 公伸、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第100回 日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 癌間質由来インターロイキン-6 による前立腺癌-間質のパラクライン・ループ活性化機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗、岩本 陽一、加藤 学、井口 和弘、溝上 敦、有馬 公伸、白石 泰三、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第21回 泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] 去勢後の前立腺間質リモデリングによるFGF2発現上昇が基底上皮-間質相互作用に及ぼす影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤 学、石井 健一朗、岩本 陽一、堀靖英、山田 泰司、有馬 公伸、白石 泰三、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第21回 泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] ヒト前立腺癌移植モデルにおけるα1アドレナリン受容体遮断薬が放射線感受性に与える影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岩本 陽一、神田 英輝、石井 健一朗、加藤 学 、堀 靖英、山田 泰司、有馬 公伸、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第21回 泌尿器科分子・細胞研究会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] Aberrant activation of paracrine loop between prostate cancer cells and carcinoma-associated fibroblasts by overexpression of stromal interleukin-6 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Yoichi Iwamoto, Manabu Kato, Kazuhiro Iguchi, Atushi Mizokami, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: The 2012 American Urological Association (AUA) Annual Meeting
  • 発表場所: 米国アトランタ
• [学会発表] フェニルピペラジン誘導体ナフトピジルの消化器がん化学予防に向けた新規治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗、広川 佳史、米田 操、藤原 雅也、今井 裕、白石 泰三
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会総会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] A potential role of stromal interleukin-6 as paracrine-acting angiogenic cytokine in prostate cancer microenvironment (2012)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Manabu Kato, Yoichi Iwamoto, Takeshi Sasaki, Kazuhiro Iguchi, Atushi Mizokami, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 25th Annual Fall Meeting of the Society for Basic Urologic Research (SBUR)
  • 発表場所: 米国フロリダ
• [学会発表] テネイシンC欠損マウス前立腺における二核細胞の出現 (2011)
  • 学会等名: 第1回 テネイシンフォーラム
  • 発表場所: 津市
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] 前立腺癌細胞株LNCaP細胞の亜株のアンドロゲン応答性変化機序 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大塚 崇史、井口 和弘、深見 和宏、石井 健一朗、臼井 茂之、杉村 芳樹、平野 和行
  • 学会等名: 第57回 日本薬学会東海支部総会・大会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-07-09
• [学会発表] Prostate cancer LNCaP-F10 cells are resistant against cell death induced by low pH and low nutrition culture condition (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Iguchi, Yuri Hayakawa, Kenichiro Ishii, Kaoru Matsumoto, Shigeyuki Usui, Yoshiki Sugimura, Kazuyuki Hirano
  • 学会等名: International Society for Oncological Biomarkers and Tumor Biology 2011
  • 発表場所: Italy, Firenze
• [学会発表] 前立腺癌-間質相互作用を標的にした新規治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗、堀 靖英、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第70回 日本癌学会総会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] TGF-βの長期刺激が前立腺癌細胞株に及ぼす影響とTHP-1分化マクロファージ様細胞に対する作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 広川 佳史、石井 健一朗、米田 操、今井 裕、白石 泰三
  • 学会等名: 第70回 日本癌学会総会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] 低栄養・低pH 耐性前立腺癌細胞LNCaP-F10細胞の性状解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 早川 友里、井口 和弘、石井 健一朗、松本 芳、臼井 茂之、杉村 芳樹、平野和行
  • 学会等名: 第70回 日本癌学会総会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] Heterogeneous induction of carcinoma-associated fibroblast-like differentiation in normal human prostatic fibroblasts by co-culturing with prostate cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Atsushi Mizokami, Toshiyuki Tsunoda, Kazuhiro Iguchi, Manabu Kato, Yasuhide Hori, Kiminobu Arima, Mikio Namiki, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 9thWorld Congress on Urological Research
  • 発表場所: Austria, Innsbruck
• [学会発表] Mechanisms of prostatic structure maintenance by actions of androgen (2011)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kato, Kenichiro Ishii, Yoichi Iwamoto, Yasuhide Hori, Yasushi Yamada, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 9thWorld Congress on Urological Research
  • 発表場所: Austria, Innsbruck
• [学会発表] 動物モデルと前立腺増殖機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗、加藤 学、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第30回 日本アンドロロジー学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アンドロゲン依存的な前立腺組織構築の維持機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤 学、石井 健一朗、岩本 陽一、堀靖英、山田 泰司、曽我 倫久人、有馬 公伸、白石 泰三、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第30回 日本アンドロロジー学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒト前立腺癌細胞および間質細胞に対するフェニルピペラジン誘導体の細胞周期阻害作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗、堀 靖英、岩本 陽一、西川 晃平、加藤 学、神田 英輝、有馬 公伸、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第99回 日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] 前立腺癌組織における新規神経内分泌物質Manserin発現の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西川 晃平、曽我 倫久人、岩本 陽一、堀 靖英、石井 健一朗、木瀬 英明、有馬 公伸、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第99回 日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] ヒト前立腺癌細胞および間質細胞に対するフェニルピペラジン誘導体の細胞周期阻害作用
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗、堀 靖英、岩本 陽一、西川 晃平、加藤 学、神田 英輝、有馬 公伸、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第99回 日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] 動物モデルと前立腺増殖機構
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗、加藤 学、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第30回 日本アンドロロジー学会学術大会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Heterogeneous induction of carcinoma-associated fibroblast-like differentiation in normal human prostatic fibroblasts by co-culturing with prostate cancer cells
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Ishii, Atsushi Mizokami, Toshiyuki Tsunoda, Kazuhiro Iguchi, Manabu Kato, Yasuhide Hori, Kiminobu Arima, Mikio Namiki, Yoshiki Sugimura
  • 学会等名: 9th World Congress on Urological Research
  • 発表場所: Austria, Innsbruck
• [学会発表] 前立腺癌―間質相互作用を標的にした新規治療戦略
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗、堀 靖英、杉村 芳樹
  • 学会等名: 第70回 日本癌学会総会学術総会(招待講演)
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] テネイシンC欠損マウス前立腺における二核細胞の出現
  • 著者名/発表者名: 石井 健一朗
  • 学会等名: 第1回 テネイシンフォーラム
  • 発表場所: 津市
• [備考] 三重大学大学院医学系研究科 腎泌尿器外科学
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/urology/