上皮成長因子キナーゼインヒビターの最適化

• 研究課題/領域番号: 23870041
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 構造生物化学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: PARKER Lorien (PARKER LORIEN) 独立行政法人理化学研究所, システム研究チーム, 研究員 (60604999)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Crystallography / Rational Drug Design / kinase inhibitor / Resistant mutants / EGFR Kinase / GAK / AMP Kinase

研究概要

本課題では、立体構造に立脚したドラッグデザインの手法により、非特異的化合物から出発して薬剤改良サイクルでの最適化を経て特異性のある阻害剤の開発を目指している。そのなかの一つとして、特異性のある有力なAMP キナーゼの阻害剤が得られた。GAK については、初年度に得られた結晶化条件をもとに、新たな技術の導入によって充分なサイズの再現性のある結晶が得られ、さらなる結晶化条件の最適化を進めている。EGFR キナーゼ複合体については、二重変異体とAMP-PNP の立体構造に基づいたインシリコスクリーニングによって見いだされた複数の新規阻害剤候補の結晶化を進めた。

研究成果

• [雑誌論文] Structural basis for the altered drug sensitivities of non-small cell lung cancer-associated mutants of human epidermal growth factor receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Seiko Yoshikawa, Mutsuko Kukimoto-Niino, Lorien Parker, Noriko Handa, Takaho Terada, Takako Fujimoto, Yumiko Terazawa, Motoaki Wakiyama, Masaru Sato, Satoshi Sano, Tomoyuki Kobayashi, Tetsuo Tanaka, Lirong Chen, Zhi-jie Liu, Bi-cheng Wang, Mikako Shirouzu, Seiji Kawa, Kentaro Semba, Tadashi Yamamoto and Shigeyuki Yokoyama
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 (1) ページ: 27-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flexibility of the P-loop of Pim-1 kinase: observation of a novel conformation induced by interaction with an inhibitor (2012)
  • 著者名/発表者名: Lorien Parker, Hisami Watanabe, Keiko Tsuganezawa, Yuri Tomabechi, Noriko Handa, Mikako Shirouzu, Hitomi Yuki, Teruki Honma, Naoko Ogawa, Tetsuo Nagano, Shigeyuki Yokoyama and Akiko Tanaka
  • 雑誌名: Acta Crystallogr. Sect. F Struct. Biol. Cryst. Commun. 巻: 68 (8) ページ: 860-866
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rational evolution of a novel type of potent and selective proviral integration site in Moloney murine leukemia virus kinase 1 (PIM1) inhibitor from a screening-hit compound (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Nakano, Nae Saito, Lorien Parker, Yukio Tada, Masanao Abe, Keiko Tsuganezawa, Shigeyuki Yokoyama, Akiko Tanaka, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe and Tetsuo Nagano
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 (11) ページ: 5151-5164
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel pim-1 kinase inhibitor targeting residues that bind the substrate peptide (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiko Tsuganezawa, Hisami Watanabe, Lorien Parker, Hitomi Yuki, Shigenao Taruya, Yukari Nakagawa, Daisuke Kamei, Masumi Mori, Naoko Ogawa, Yuri Tomabechi, Noriko Handa, Teruki Honma, Shigeyuki Yokoyama, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Tetsuo Nagano and Akiko Tanaka
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 巻: 417 (3) ページ: 240-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for the altered drug sensitivities of non-small cell lung cancer-associated mutants of human epidermal growth factor receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Seiko Yoshikawa, Mutsuko Kukimoto-Niino, Lorien Parker, 他
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] Discovery of a potent and selective Pim1 inhibitor by rational compound evolution (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano, H., Saito, N., Parker, L., Tada, Y., Abe, M., Tsuganezawa, K., Yokoyama, S., Tanaka, A., Kojima, H., Okabe, T. and Nagano, T.
  • 学会等名: EFMC-ISMC2012 22nd International Symposium on Medicinal Chemistry
  • 発表場所: Berlin, Germany.
• [学会発表] DISCOVERY OF A POTENT AND SELECTIVE PIM1 INHIBITOR BY RATIONAL COMPOUND EVOLUTION (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano, H.
  • 学会等名: EFMC-ISMC2012 22nd International Symposium on Medicinal Chemistry
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] Structural studies of Pim-1 kinase inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Parker, L., Handa, N., Tomabechi, Y., Shirouzu, M., Tsuganezawa, K., Honma, T., Yuki, H., Tanaka, A. and Yokoyama, S.
  • 学会等名: Anticancer Drugs 2011
  • 発表場所: Stockholm, Sweden.
• [学会発表] Structural studies of Pim-1 kinase inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Parker, L., Handa, N., Shirouzu, M., Tsuganezawa, K., Honma, T., Yuki, H., Tanaka, A. and Yokoyama, S.
  • 学会等名: XXII Congress and General Assembly of the International Union of Crystallography(IUCr)
  • 発表場所: Madrid, Spain.
• [学会発表] Structural studies Of Pim-1 Kinase inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Lorien Parker
  • 学会等名: Anti-Cancer Drugs
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [備考] X線結晶構造解析の情報を基礎に抗がん剤の開発へーロリエン・ジェーン・パーカー客員研究員
  • URL: http://www.riken.jp/~/media/riken/pr/publications/annual_report/annual_report-2011_12-jp.pdf