肺癌幹細胞特異的増殖メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 23890020
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 胸部外科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 鈴木 隆哉 東北大学, 加齢医学研究所, 非常勤講師 (80611996)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 癌幹細胞 / 海洋由来天然化合物 / マクロリド化合物 / 肺癌 / 肺癌幹細胞 / 海洋由来マクロリド化合物 / Erk / Akt / PKC / MAPキナーゼカスケード / Aktシグナル

研究概要

我々が同定した肺組織幹細胞の増殖を抗癌作用物質Exiguolideが強力に抑制する.Exiguolideは特に幹細胞に対する効果が高いと考え,その作用機序を明らかにすることで,肺癌幹細胞特異的増殖メカニズムの解明を試みた.網羅的遺伝子発現解析の結果から,ExiguolideはProtein kinase C(PKC)/Erk/Aktの3つの経路から細胞増殖を抑制している可能性が示されたため,これらの経路に対するExiguolideの効果を肺癌細胞株を利用して検証した.ExiguolideはPKCαを活性化し,サイクリン依存性キナーゼ阻害蛋白であるp21の発現を介して細胞周期をG1で停止させることがわかった.ExiguolideがMekによるErkリン酸化を阻害すること,さらにAktリン酸化の調節を通じてGSK3βを抑制し,アポトーシスを誘導していることがわかった.

研究成果

• [雑誌論文] Increased severity of H1N1 pandemic influenza virus infection in alveolar typeII cells from patients with pulmonary fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Kubo H, Ota C, Suzuki T, Takahashi T, Yamada M, Suzuki S, Kondo T, Nagatomi R, Tando Y, Yamaya M.
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 207 ページ: 692-693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis and biological evaluation of (-)-exiguolide analogues: Importance of the macrocyclic backbone (2013)
  • 著者名/発表者名: Haruhiko Fuwa, Kana Mizunuma, Makoto Sasaki, Takaya Suzuki, Hiroshi Kubo
  • 雑誌名: Organic & Bimolecular Chemistry 巻: 11 号: 21 ページ: 3442-3450
  • DOI: 10.1039/c3ob40131f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Administration of a specific inhibitor of neutrophil elastase attenuates pulmonary fibrosis after acute lung injury in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Kubo H, Suzuki T, He M, Suzuki T, Yamada M, Takahashi T, Ota C, Yamaya M.
  • 雑誌名: Exp Lung Res 巻: 38 ページ: 28-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of gene expression profiles in alveolar epithelial type II-like cells differentiated from human alveolar epithelial progenitor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Ota C, Suzuki T, Suzuki S, Hegab AE, Yamada M, Takahashi T, HeM, Kondo T, Kato H, Yamaya M, Kubo H.
  • 雑誌名: Respir Invest 巻: 50 ページ: 110-116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical stress increases circulating endothelial microparticles inthe elderly (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Kubo H, Fujino N, Suzuki T, Ota C, Yamada M, Yamaya M, Suzuki S, Kurosawa S.
  • 雑誌名: Anaesthesia & Intensive Care 巻: 40 ページ: 899-902
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel method for isolating individual cellular components from the adult human distal lung (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Kubo H, Ota C, Suzuki T, Suzuki S, Yamada M, Takahashi T, He M, Suzuki T, Kondo T, Yamaya M.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 46 ページ: 422-430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles of alveolar type II cells of chronic obstructive pulmonary disease: A case-control study (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Ota C, Takahashi T, Suzuki T, Suzuki S, Yamada M, Nagatomi R, Kondo T, Yamaya M, Kubo H
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 2 号: 6 ページ: e001553-e001553
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2012-001553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased circulating endothelial microparticles in COPD patients: a potential biomarker for COPD exacerbation susceptibility (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Kobayashi S, Fujino N, Suzuki T, Ota C, He M, Yamada M, Suzuki S, Yanai M, Kurosawa S, Yamaya M, Kubo H.
  • 雑誌名: Thorax 巻: 67 ページ: 1067-1074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis and biological assessment of (-)-exiguolide and analogues (2011)
  • 著者名/発表者名: Fuwa H, Suzuki T, Kubo H, Yamori T, Sasaki M.
  • 雑誌名: Chemistry-A European Journal 巻: 17 ページ: 2678-2688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Theincrease in surface CXCR4 expression on lung extravascular neutrophils and its effects on neutrophils during endotoxin-induced lung injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Kubo H, Kobayashi S, Ishizawa K, He M, Suzuki T, Fujino N, Kunishima H, Hatta M, Nishimaki K, Aoyagi T, Tokuda K, Kitagawa M, Yano H, Tamamura H, Fujii N, Kaku M.
  • 雑誌名: Cellular& Molecular Immunology 巻: 5 ページ: 305-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of alveolar epithelial type II progenitor cells from adult humanlungs (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujino N, Kubo H, Suzuki T, Ota C, Hegab AE, He M, Suzuki S, Suzuki T, Yamada M, Kondo T, Kato H, Yamaya M.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 91 ページ: 363-378
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE binds phosphatidylserine and assists in the clearance of apoptotic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: He M, Kubo H, Morimoto K, Fujino N, Suzuki T, Takahashi T, Yamada M, Yamaya M, Maekawa T, Yamamoto Y, Yamamoto H.
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 12 ページ: 358-364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for Human Lung Stem Cells (correspondence) (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kondo T, Kubo H.
  • 雑誌名: New Engl J Med 巻: 365 ページ: 464-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for human lung stem cell (Correspondence) (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆哉, 久保裕司, 近藤丘
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 365 ページ: 464-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total synthesis and biological assessment of (-)-exiguolide and analogues (2011)
  • 著者名/発表者名: 不破晴彦, 鈴木隆哉, 久保裕司, 他
  • 雑誌名: Chemistry-A Europian Journal 巻: 17 ページ: 2678-2688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation of alveolar epithelial type II progenitor cells from adult human lungs (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤野直也, 久保裕司, 鈴木隆哉, 他
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 91 ページ: 363-378
  • 査読あり
• [学会発表] An anti-cancer effect of newly synthesized marine macrolide,(-)-Exiguolide (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kubo H, Yamada M, Fuwa H, Fujino N, Takahashi T, Ota C, Yamaya M, Kondo T.
  • 学会等名: Am J Respir Crit Care Med 2012;185:A6278
  • 発表場所: サンフランシスコ,米国
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] 海洋生物由来新規マクロリド化合物Exiguolideの抗腫瘍作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆哉, 近藤丘
  • 学会等名: 日本肺癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] An anti-cancer effect of newly synthesized marine compounds. American Thoracic Society International Conference 2011 (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kubo H, Fuwa H, Kondo T.
  • 学会等名: Am J Respir Crit CareMed 2011;183:A5069
  • 発表場所: デンバー,米国
  • 年月日: 2011-05-17
• [学会発表] An anti-cancer effect of newly synthesized marine macrolide, (-)-Exiguolide
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference 2012
  • 発表場所: サンフランシスコ・アメリカ合衆国
• [学会発表] 海洋由来新規マクロリド化合物Exiguolideの抗腫瘍作用
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆哉
  • 学会等名: 第65回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [産業財産権] 抗がん作用を有するマクロライド化合物 (2011)
  • 発明者名: 不破春彦,佐々木誠,久保裕司,鈴木隆哉
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学
  • 出願年月日: 2011-10-23
  • 外国
• [産業財産権] 抗がん作用を有するマクロライド化合物 (2011)
  • 発明者名: 不破春彦, 佐々木誠, 久保裕司, 鈴木隆哉
  • 権利者名: 東北大学
  • 出願年月日: 2011-10-23
  • 外国