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HIV-1と宿主細胞の膜融合反応を標的とした融合阻害薬enfuvirtide(fuzeon ; T-20)は優れた抗HIV-1活性を示すが、長期使用による耐性株の出現も報告されている。本研究課題ではT-20耐性株にも活性を示す次世代ペプチド性融合阻害剤であるSC34EKにより誘導されたgp41 cytoplasmic tail(CT)領域内の変異に着目し、薬剤感受性や感染性の変化を解析した。SC34EKを用いた耐性株誘導試験により、CT領域に5つのアミノ酸変異が導入され、これらの変異はT-20やSC34EKに約3倍から8倍の耐性を付与した。また、CT変異によるHIV-1感染性への影響を解析した結果、CT変異を組込んだウイルスでは、野生株の15%程度の感染性しか示さなかったため、CT変異がHIV-1エンベロープの機能不全を引き起こしていることが示唆された。以上の結果から、CT変異は膜融合反応を含めたHIV感染過程に影響を及ぼすことで、膜融合阻害薬の耐性に関与していることが推測された。
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