アルツハイマー病に対するアポモルフィン治療の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23890150
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 姫野 恵理 (田中 恵理(姫野恵理)) 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10608508)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 神経分子病態学 / アルツハイマー病 / 3xTg-ADマウス / アポモルフィン / 細胞内アミロイドβ / インスリンシグナリング / インスリン分解酵素 / 毒性ターンアミロイドβ / 小胞体ストレス / モデルマウス / アミロイドβ / リン酸化タウ蛋白 / DNAマイクロアレイ / 酸化ストレス

研究概要

アルツハイマー病(AD)は主要な老年期認知症の原因疾患であり、その根本的治療薬の開発は 喫緊の課題である。我々は、神経細胞内蓄積アミロイドb42 (Ab42) を治療標的とする新規 AD 治療薬候補としてアポモルフィン(APO) を同定した。本研究ではさらに、1) APO のAD 治療効 果は単純なドパミン受容体刺激効果とは異なる、2) APO は細胞内インスリン分解酵素(IDE)活 性を上昇させる、3) APO の分子作用機序の一つはインスリン抵抗性抑制とIDE 活性上昇である 可能性、4) AD モデルマウス(3xTg-AD) においてAPO 治療はタウ蛋白の過剰リン酸化を抑制す るリチウムよりも記憶改善効果が高い、5) 現在市販されている APO 製剤のアポカイン(R)でも 少量注射で3xTg-AD マウスの記憶力改善に有効、などをあきらかにした。一方、細胞内Abの さらなる解析により、3xTg-AD マウスで記憶障害発症前に神経細胞内に毒性ターン構造 Ab42 オリゴマーが蓄積し、小胞体ストレスを惹起することをあきらかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Intracellular accumulation of toxic turn amyloid-β is associated with endoplasmic reticulum stress in Alzheimer's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Soejima N, Ohyagi Y, Nakamura N, Himeno E, Iinuma KM, Sakae N, Yamasaki R, Tabira T, Murakami K, Irie K, Kinoshita N, LaFerla FM, Kiyohara Y, Iwaki T, Kira J
  • 雑誌名: CurrAlzheimer Res 巻: 10 号: 1 ページ: 11-20
  • DOI: 10.2174/1567205011310010003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apomorphine treatment in Alzheimer mice promoting amyloid-β degradation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Himeno E, Ohyagi Y, Ma L, Nakamura N, Miyoshi K, Sakae N, Motomura K, Soejima N, Yamasaki R, Hashimoto T, Tabira T, LaFerla FM, Kira J
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 69 号: 2 ページ: 248-256
  • DOI: 10.1002/ana.22319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of glutathione peroxidase and inhibition of p53-related apoptosis by apomorphine. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Ohyagi Y, Nakamura N, Iinuma KM, Miyoshi K, Himeno E, Soejima N, Yanagihara YT, Sakae N, Yamasaki R, Kira J
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 27 号: 1 ページ: 225-237
  • DOI: 10.3233/jad-2011-110140
  • 査読あり
• [学会発表] Intracellular accumulation of toxic turn amyloid-β associated with endoplasmic reticulum stress in Alzheimer’s disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ohyagi
  • 学会等名: 42nd Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: アメリカ合衆国ニューオリンズ
• [学会発表] Apomorphine treatment in Alzheimer mice promoting amyloid-β degradation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohyagi Y, Himeno E, Motomura K, Soejima N, Nakamura N, Kira J
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference on Alzheimer's Disease
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] Apomorphine treatment in Alzheimer mice promoting amyloid-β degradation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohyagi Y, Himeno E, et al
  • 学会等名: Alzheimer's Association Interniational Conference on Alzheimer's Disease 2011
  • 発表場所: フランス・パリ
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] 認知症の耐糖能と認知機能低下に関する検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 姫野恵理、大八木保政、山下謙一郎、中村憲道、副島直子、吉良潤一
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 3xTg-AD マウスにおけるアポモルフィンの抗酸化ストレス作用とAβ分解促進 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村憲道、大八木保政、姫野恵理、副島直子、本村今日子、栄信孝、吉良潤一
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 3xTg-AD マウス及び変異PS1 細胞の細胞内Aβオリゴマーと細胞内輸送系障害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 副島直子、大八木保政、中村憲道、姫野恵理、本村今日子、栄信孝、吉良潤一
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 3xTg-AD マウスにおけるアポモルフィンとリチウム併用治療の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大八木保政、本村今日子、中村憲道、姫野恵理、副島直子、栄信孝、吉良潤一
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 細胞内アミロイドβの分子病態とアポモルフィン治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大八木保政、中村憲道、副島直子、姫野恵理、吉良潤一
  • 学会等名: 第30回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [備考] 九州大学大学院医学研究院神経内科学
  • URL: http://www.med.kyushu-u.ac.jp/neuro/