パーキンソン病原因遺伝子産物がミトコンドリアの品質管理を行う分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 23890206
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 金尾 智子 順天堂大学, 大学院・医学系研究科, 研究員 (00614083)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: パーキンソン病 / PINK1 / Parkin / PGAM5 / 神経変性 / マイトファジー / ショウジョウバエ / キナーゼ / Rictor / スクリーニング / 神経変性疾患

研究概要

近年我々が報告した PGAM5 の結合因子の質量分析による網羅的解析とショウジョウバエを用いた in vivo スクリーニングを組み合わせて、PINK1-Parkin の機能に関与する因子の探索を行った。その結果、PINK1 欠失ショウジョウバエの表現型を修飾する結合因子として Target of rapamycin complex 2(TORC2)の構成因子である Rictor の同定に成功した。しかしながら、培養細胞において Rictor は PINK1 のリン酸化基質である証拠は得られなかった。次に PINK1 新規リン酸化基質探索のため、PINK1 ノックアウト細胞を用いた比較リン酸化プロテオミクス解析を行い、Parkin のユビキチン様ドメインの 65 番目のセリン残基がミトコンドリア膜電位低下時かつ PINK1 依存的にリン酸化修飾されることを示した。この Parkinのリン酸化修飾は、 Parkin のユビキチンリガーゼ活性の活性化に必要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Tricornered/NDR kinase signaling mediates PINK1-directed mitochondrial quality control and tissue maintenance (2013)
  • 著者名/発表者名: Wu Z, Sawada T, Shiba K, Liu S, Kanao T, Takahashi R, Hattori N, Imai Y, Lu B
  • 雑誌名: Genes & Development 巻: 27 ページ: 157-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tricornered/NDR kinase signaling mediates PINK1-directed mitochondrial quality control and tissue maintenance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wu Z
  • 雑誌名: Genes & Development 巻: 15 ページ: 157-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1-mediated phosphorylation of the Parkin ubiquitin-like domain primes mitochondrial translocation of Parkin and regulates mitophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kahori Shiba-Fukushima
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 2 号: 1 ページ: 1002-1002
  • DOI: 10.1038/srep01002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkinson's disease-associated kinase PINK1 regulates Miro protein level and axonal transport of mitochondria (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu Song
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 8 号: 3 ページ: e1002537-e1002537
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002537
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nitric oxide-cyclic GMP pathway regulates FoxO and alters dopaminergic neuron survival in Drosophila (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanao, T., Sawada, T., Davies, S.-A., Ichinose, H., Hasegawa, K., Takahashi, R., Hattori, N., and Imai, Y
  • 雑誌名: PloS one 巻: 7 号: 2 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030958
  • 査読あり
• [学会発表] ショウジョウバエにおけるNOシグナルのFoxO転写活性介したドーパミン神経細胞の生存調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金尾智子, 他
  • 学会等名: 新学術領域研究班会議
  • 発表場所: 熱海
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] ショウジョウバエにおいてNOシグナルがFoxOの転写活性を調節しドーパミン神経の生存性に影響を与える (2011)
  • 著者名/発表者名: 金尾智子, 他
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] LRRK2 modulates Notch signaling through endosomal pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, Y., et al
  • 学会等名: XIX World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Shanghai, China
• [学会発表] HECT型ユビキチンリガーゼMule/Huwe1によるPINK1安定性の調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世, 他
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] The HECT-type ubiquitin ligase Huwe1/Mule mediates the stability of PINK1 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世, 他
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ショウジョウバエPINK1-Parkin経路においてのBnip3Lの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅原弘子, 他
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] PINK1 and Parkin regulate the mitochondrial transport machinery (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田知世, 他
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜