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RNAとIRS-1が形成するシグナル複合体を利用したインスリン様活性の調節

研究課題

研究課題/領域番号 23H00358
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 中区分42:獣医学、畜産学およびその関連分野
研究機関東京大学

研究代表者

高橋 伸一郎  東京大学, プラネタリーヘルス研究機構, 特任教授 (00197146)

研究分担者 伯野 史彦  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (30282700)
宮本 崇史  筑波大学, 医学医療系, 助教 (50740346)
片岡 直行  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (60346062)
豊島 由香  宇都宮大学, 農学部, 准教授 (70516070)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2025年度)
配分額 *注記
47,060千円 (直接経費: 36,200千円、間接経費: 10,860千円)
2025年度: 15,470千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 3,570千円)
2024年度: 15,470千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 3,570千円)
2023年度: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円)
キーワードインスリン / インスリン様成長因子(IGF) / RNA / インスリン受容体基質(IRS) / 内分泌
研究開始時の研究の概要

動物の正常な生命活動に必須な同化ホルモンであるインスリン(INS)とインスリン様成長因子(IGF) によって惹起されるシグナルは、インスリン受容体基質(IRS)を介したシグナル経路を介して、広範なインスリン様活性の発現を可能としている。本研究では、インスリン受容体基質(IRS)-1をコアとする巨大なシグナル分子複合体(IRSome)の形成メカニズムとその役割の解明を通してIRSomeの本態機能を理解すると共に、その知見に基づいたインスリン様活性の新規制御法の開発を目指す。将来的には、これを利用して種々の疾病の予防や治療、資源動物の高品質化などを実現する。

研究実績の概要

これまで我々は、インスリン様成長因子(IGF)やインスリンの生理活性の発現調節機構を検討してきた。一般に、これらのホルモンは標的細胞の細胞膜に存在する受容体に結合すると、受容体に内蔵されているチロシンキナーゼを活性化、これがインスリン受容体基質(IRS)をチロシンリン酸化する、これを引き金として下流シグナル経路が活性化される結果、広範な生理活性が発現すると考えられている。我々は、IGF/インスリンの細胞内シグナル・生理活性の修飾機構を検討する過程で、IGF/インスリン刺激非依存的にIRSが細胞内で1,000 kDaを超える巨大なシグナル分子複合体(IRSome)を形成して、この中にRNAが含まれていることを見出した。まず、IRSomeをRNaseで前処理後、Blue-Native PAGEに供し、抗IRS-1抗体によるimmunoblottingでIRSomeの分子質量を調べたところ、IRS-1を含むIRSomeの分子質量は小さくなったのに対して、IRS-2を含むIRSomeには変化が見られないことを確認した。IRS-1が形成するIRSomeに含まれるRNAを網羅的に解析したところ、mRNA の他、non-coding RNA (ncRNA) やrRNA も含まれていた。IRSには、典型的なRNA結合モチーフは存在せず、PHドメイン、PTBドメイン以降のC末端領域にはドメイン構造が認められない上、RNAと結合する可能性が示されたことから、「天然変性タンパク質」の一つと推定された。そこで、IRSの細胞内局在を調べたところ、IRS-1は顆粒状の局在を示すが、液-液相分離を阻害する1,6-ヘキサンジオール添加によりこの顆粒が消失した。これらの結果から、IRS-1は液-液相分離によって顆粒状局在を示すことが明らかとなった。一方、IRS-2にはこのような性質は確認されなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

IRS-1に相互作用しているRNAを網羅的に同定することに成功し、IRS-1はRNAとともに液-液相分離で顆粒状局在を示すことを明らかにできた、さらに、IRS-1とIRS-2が異なる性質を示すことを明確にした結果は、高く評価できる。今後、RNAとIRSの相互作用機構を明らかにする予定である。

今後の研究の推進方策

これまでの計画通り、いろいろな条件下で各種細胞株を培養後、IRS-1を免疫沈降し、結合しているIRS-associated RNA(IRSAR)を次世代シークエンサーで網羅的に同定する。さらに、IRS-1、IRS-2を高発現・発現抑制した際のIRSomeの動態についても検討を加え、その生理的意義を明らかにする。

報告書

(2件)
  • 2023 審査結果の所見   実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (6件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 2件、 招待講演 11件) 備考 (4件) 学会・シンポジウム開催 (1件)

  • [国際共同研究] University of Sydney/Flinders University(オーストラリア)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Western University(カナダ)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] University College Cork Cork(アイルランド)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Tulane University/Brown University/University of Michigan(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Pasture Institute/IGFL(フランス)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究]

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] The IGF-Independent Role of IRS-2 in the Secretion of MMP-9 Enhances the Growth of Prostate Carcinoma Cell Line PC32023

    • 著者名/発表者名
      Furuta Haruka、Sheng Yina、Takahashi Ayaka、Nagano Raku、Kataoka Naoyuki、Perks Claire Marie、Barker Rachel、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 20 ページ: 15065-15065

    • DOI

      10.3390/ijms242015065

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 人類はこれからどのような食生活をしていくべきか2023

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎、宮本崇史、潮秀樹、山中大介、増田正人、伯野史彦、勝俣昌也、太田与洋
    • 雑誌名

      明日の食品産業

      巻: 538 ページ: 42-49

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 生命科学の研究現場から番組制作やアーカイブスに期待するもの2024

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      NHK医療・健康アーカイブス事業勉強会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] BHBが大腸がん転移に与える影響2024

    • 著者名/発表者名
      羽藤 慧、髙橋彩夏、伯野史彦、髙橋伸一郎
    • 学会等名
      ジュニア農芸化学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 細胞、個体、そして、食、地球、それぞれのレベルで「めぐる」ことが重要なわけ2023

    • 著者名/発表者名
      高橋 伸一郎
    • 学会等名
      3x3 Labイベント:”めぐる”ってなんだ? 食べる、つかう、それから-生活からみつめる循環型社会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 栄養情報は動物をいかに調節しているのか:進化から見た成長ホルモン、インスリン様成長因子、インスリンの役割2023

    • 著者名/発表者名
      高橋 伸一郎
    • 学会等名
      東京成長ホルモン成長因子セミナー2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 肝細胞においてアミノ酸欠乏に応答して産生されるFGF21がGH抵抗性誘導に果たす役割の解析2023

    • 著者名/発表者名
      齋藤真希、西宏起、宮田市郎、伯野史彦、高橋伸一郎
    • 学会等名
      日本内分泌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 『専門知』の邂逅 先端科学技術と人文社会科学の対話の真の実現のためのプラットフォーム2023

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      「新しい啓蒙」座談会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アミノ酸シグナルを利用した高品質食資源の開発2023

    • 著者名/発表者名
      高橋 伸一郎
    • 学会等名
      2023年度第1回食肉と健康を考えるフォラーム委員会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] One Earth Guardians育成プログラムの紹介と本シンポジウム企画の目的2023

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      One Earth Guardians育成プログラム公開シンポジウム 2023「ネーチャーポジティブな未来へ」
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] What kind of diet should mankind eat in the future?2023

    • 著者名/発表者名
      Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      96th Annual Meeting of Organization of The Japanese Biochemical Society
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 私たちは、100年後の地球に何ができるか?:これからの「食品産業」のあるべき姿を真剣に考えよう2023

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      アグリビジネス創出フェア2023講演会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] インスリン様ペプチドの産生・血中動態・生理活性の調節の妙:線虫からヒトまで進化的に保存されてきた同化ホルモンの意義2023

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      神戸内分泌フォーラム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] インスリン様活性の修飾機構:その特異性と普遍性2023

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      第191回分泌セミナー
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] インスリン様活性を適切に調節する精巧な仕組み-インスリン受容体基質(IRS)に相互作用するタンパク質の新規機能-2023

    • 著者名/発表者名
      高橋伸一郎
    • 学会等名
      丸の内小児内分泌カンファレンス
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Next-Generation Nutritional and Feeding Science with Artificial Intelligence (AI) /Digital Transformation (DX) Technologies-What kind of diet should mankind eat in the future?2023

    • 著者名/発表者名
      Shin-Ichiro Takahashi
    • 学会等名
      Scoping workshop for 'Advancing Innovation×Agriculture' research collaboration among Japan, the United States, Australia and India
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] 生体の生命維持に必須な 細胞内シグナルのクロストークを科学する

    • URL

      http://endo.ar.a.u-tokyo.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] One Earth Guardians 地球はふたつない

    • URL

      https://www.one-earth-g.a.u-tokyo.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] AI Nutrition

    • URL

      http://endo.ar.a.u-tokyo.ac.jp/moonshot_project/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] Good life on Earth

    • URL

      https://www.one-earth-g.a.u-tokyo.ac.jp/gle/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会・シンポジウム開催] Signals for Human, Animal and Planetary Health: From Metabolites To Biological Interactions2024

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2025-06-20  

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