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間質の段階的な細胞構成変化に着眼した卵巣機能の成熟メカニズム解明

研究課題

研究課題/領域番号 23H00361
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 中区分42:獣医学、畜産学およびその関連分野
研究機関広島大学

研究代表者

島田 昌之  広島大学, 統合生命科学研究科(生), 教授 (20314742)

研究分担者 梅原 崇  広島大学, 統合生命科学研究科(生), 准教授 (60826858)
杉野 利久  広島大学, 統合生命科学研究科(生), 教授 (90363035)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2027-03-31
研究課題ステータス 交付 (2025年度)
配分額 *注記
46,930千円 (直接経費: 36,100千円、間接経費: 10,830千円)
2025年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
2024年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
2023年度: 15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円)
キーワード卵巣 / 臓器完成 / 間質 / 代謝 / 妊孕性 / 慢性炎症 / ミトコンドリア / 性ステロイドホルモン
研究開始時の研究の概要

成熟雌の卵巣において,発達した卵巣間質に覆われた卵胞が発育し,排卵が生じる.したがって,間質組織の発達が卵巣機能に重要な役割を果たすと考えられるが,卵巣間質の成立機構や卵胞発育との関係は全く明らかとなっていない.本申請課題では,卵巣間質の成立機構をsingle cell RNAseqによる間質の構成細胞群の変化解析から明らかとする.さらに,成立した卵巣間質と卵胞発育との関係を①メカノバイオロジーと②分子内分泌学の視点から解明する.これらから,卵巣間質細胞の分泌因子を卵巣成熟マーカーへと応用し,末梢血分析で「卵巣形成完了=その種雌畜は繁殖に利用できる」を判断する繁殖技術を開発する.

研究実績の概要

生殖器官および副生殖器官の臓器機能の完成機構を解明するため,生殖細胞や副生殖器官における分泌細胞,それらを支持する間質組織に着眼して研究を実施している。具体的には,二次性成長期から機能喪失期までの卵巣間質を構成する細胞の動態変化について,顆粒膜細胞由来細胞をGFPでマーキングしたsingle cell RNAシークエンスにより解析した。その結果,卵巣機能が未成熟である3週齢から卵巣機能が成熟する8週齢にかけて,間質を構成する細胞が多様化していくことが明確化された。さらに,この多様な細胞の一部は卵胞内にある顆粒膜細胞に由来することも明らかとなった。この多様な細胞群は,卵巣機能が消失する加齢マウス卵巣で,さらに構成が変化していくことも示された。この多様化の一要因は,代謝機能低下による老化細胞様細胞への変化,それに引き続き起こる線維化であった。老化細胞様細胞を代謝改善薬で処理すると細胞内に蓄積した脂肪顆粒が減少したことから,卵巣機能消失においては,代謝低下が間質構成の変化を引き起こす可能性が示された。今後,これらの分化誘導機構や細胞の誘引メカニズムの解明を行っていく計画である。
一方,雄の副生殖器官である精嚢腺において,テストステロン依存的に代謝がシフトし,グルコースを同化して脂肪酸を合成し,精液成分として分泌する機構をトランスクリプトーム解析とメタボローム解析により明らかとした。このような性ステロイドホルモンによる代謝シフトは,上述の細胞分化ともリンクする可能性があり,今後,その詳細を検討する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

卵巣構造の経時的変化の解析が終了し,その多様化の仕組みを解明するためのヒントとして「代謝機構の変化」に着目するエビデンスを得ることができた。この1年目の成果を踏まえて,2年目以降,卵巣が臓器完成する仕組みと,その完成と機能消失を検出するマーカーの開発を行っていく計画である。

今後の研究の推進方策

上述の通り,卵巣間質を構成する細胞の分化誘導機構について,RNAシークエンスのデータをバイオインフォマティクス解析により誘導因子の推定を行い,その立証を間質細胞の体外培養により実施する。この体外培養のデータから,体内で分化抑制あるいは分化誘導を行う薬剤投与試験やノックダウン試験を実施する。卵巣機能が発揮される条件特異的に間質細胞が分泌する因子は,RNAシークエンスのデータから候補化し,血中濃度測定系を立ち上げ,その経時的変化を解析する。

報告書

(2件)
  • 2023 審査結果の所見   実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件)

  • [国際共同研究] Baylor College of Medicine(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Neurotensin induces sustainable activation of the ErbB-ERK1/2 pathway, which is required for developmental competence of oocytes in mice2024

    • 著者名/発表者名
      Okamoto Asako、Nakanishi Tomoya、Tonai Shingo、Shimada Masayuki、Yamashita Yasuhisa
    • 雑誌名

      Reproductive Medicine and Biology

      巻: 23 号: 1

    • DOI

      10.1002/rmb2.12571

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of globin peptide on female fertility in aging granulosa cell-specific <i>Nrg1</i> knockout mice2024

    • 著者名/発表者名
      UMEHARA Takashi、OGASAHARA Marino、PREMARATHNE D.M.V. Supun、SASAKAWA Yuka、SUMIDA Yasuo、SHIMADA Masayuki
    • 雑誌名

      Journal of Reproduction and Development

      巻: 70 号: 3 ページ: 202-206

    • DOI

      10.1262/jrd.2023-076

    • ISSN
      0916-8818, 1348-4400
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Testosterone-Induced Metabolic Changes in Seminal Vesicle Epithelial cells Alter Plasma Components to Enhance Sperm Fertility2024

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Takahiro、Xiao Zimo、Tsujita Natsumi、Awad Mahmoud、Umehara Takashi、Shimada Masayuki
    • 雑誌名

      eLife

      巻: -

    • DOI

      10.7554/elife.95541.1

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] ミトコンドリア機能低下が引き起こす卵巣老化,その老化防止と根治法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      島田昌之
    • 学会等名
      日本抗加齢医学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Metabolic Decline of Ovarian Stromal Cells with Aging: Inducing Ovarian Fibrosis and Inhibiting Follicular Development2023

    • 著者名/発表者名
      島田昌之
    • 学会等名
      日本生殖医学会 KSRM-JSRM joint session
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 間葉系幹(間質)細胞に着眼した 新たな人工授精/ 体外受精法開発の試み2023

    • 著者名/発表者名
      島田昌之
    • 学会等名
      日本IVF学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Testosterone-induced metabolism-related genes in seminal vesicle impact on the quality of seminal plasma for improving sperm fertilization ability in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Takahiro Yamanaka, Takashi Umehara, Natsumi Tsujita, Masayuki Shimada
    • 学会等名
      Society for the Study of Reproudction annual meeting
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] TLR7/8刺激により排卵期卵巣が産生するIL5は炎症に伴う卵成熟の抑制を改善し、受精と胚発生を亢進する2023

    • 著者名/発表者名
      岡本麻子,島田昌之
    • 学会等名
      日本生殖内分泌学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 精嚢腺上皮細胞における代謝関連遺伝子群の発現変動が,精子の受精能を向上させる2023

    • 著者名/発表者名
      山中貴寛, 梅原崇,辻田菜摘, 島田昌之
    • 学会等名
      日本受精着床学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] マウスをモデルとした精巣の手術侵襲による機能低下機構の解析2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤亜美,山中貴寛,島田昌之
    • 学会等名
      日本生殖免疫学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2025-06-20  

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