生体内エンハンサーリプログラミングによるがん制御技術の構築

• 研究課題/領域番号: 23H00407
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山田 泰広 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (70313872)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2023年度)
• 配分額: 47,320千円 (直接経費: 36,400千円、間接経費: 10,920千円); 2023年度: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
• キーワード: 生体内リプログラミング

研究開始時の研究の概要

がんの発生、進展過程で変化した腫瘍微小環境ががん細胞の増殖、悪性化を促進させることが明らかとなっている。本研究では、腫瘍微小環境を構成する間質細胞、特に免疫細胞と線維芽細胞を対象として生体内エンハンサーリプログラミング技術を開発して、間質細胞の運命改変を誘導し、がん細胞の増殖への影響を解析する。生体内エンハンサーリプログラミングによるがん制御技術の構築に挑戦するとともに、多彩な細胞から構成されるがん組織内エコシステムの解明を目指す。

研究実績の概要

本年度は、以下の5項目に対して、主にマウスモデルの作製に注力して研究を実施する予定であった。 (1)生体内エンハンサーリプログラミング技術の開発:細胞種特異的に初期化因子をON/OFF可能なマウスを作製する。 (2)エンハンサーリプログラミングによる腫瘍内免疫応答制御:腫瘍環境において遺伝子再構成による獲得免疫とは区別される免疫応答記憶 の存在が注目されている。またマクロファージに代表されるようにエピゲノム制御による免疫細胞の分化が免疫応答に重要な役割を果たしてい る。腫瘍内免疫応答への介入を目標として、免疫細胞全体およびマクロファージ特異的にOSKMを制御可能なマウスを作製する。 (3)エンハンサーリプログラミングによる腫瘍内線維芽細胞制御:近年、cancer-associated fibroblasts (CAF)に代表される線維芽細胞がが ん細胞の増殖、悪性化に関与していることが明らかとなりつつある。腫瘍環境内において線維芽細胞に対して一過性のOSKM遺伝子発現を誘導し 、エンハンサーリプログラミングを試みる。 (4)エンハンサーリプログラミングによるがん実質細胞への評価検討:がん実質細胞に対するエンハンサーリプログラミングについても検討 する。がん細胞特異的にOSKMを短期間発現誘導し、エンハンサー活性の変化を解析する。エンハンサー活性抑制後の細胞増殖活性、造腫瘍能、 浸潤・転移能を評価する。 (5)ウイルスベクターを用いたエンハンサーリプログラミング技術の開発:遺伝子改変マウスを活用したOSKM遺伝子誘導に加えて、AAVなどの ウイルスベクターを用いた初期化因子の誘導方法についても検討する。
基盤Sに採択され、12日間で研究が終了となったため、基盤Sの研究に引き継ぐこととした。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。