| 研究課題/領域番号 |
23H00425
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
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| 研究分担者 |
寺谷 俊昭 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (40624408)
三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80528662)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2025年度)
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| 配分額 *注記 |
47,320千円 (直接経費: 36,400千円、間接経費: 10,920千円)
2025年度: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
2024年度: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
2023年度: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円)
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| キーワード | 腸内細菌 / 潰瘍性大腸炎 / クローン病 / 原発性硬化性胆管炎 / 粘膜免疫 / 炎症性腸疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腸内細菌は、腸管疾患だけでなく中枢神経系疾患・肝疾患・皮膚疾患など腸管外病変形成においても重要な役割を担う。申請者は独自解析により腸内細菌の「体内への侵入」と「神経回路の変調」が腸内細菌による病態制御の本質であることを世界に向けて発信した。そこで、本研究提案では、消化器免疫疾患特有の腸内細菌叢が宿主免疫と神経系を介して腸管および腸管外疾患形成に及ぼす影響を分子レベルで解析し、新たな「細菌-腸-脳相関」概念を免疫難病や悪性腫瘍の新規治療法開発に繋げる。
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| 研究実績の概要 |
腸内細菌は、腸管疾患だけでなく中枢神経系疾患・肝疾患・皮膚疾患など腸管外病変形成においても重要な役割を担う。腸内細菌による標的臓器の免疫機構の介入には、いくつかのルートが想定され、大半の研究は細菌関連因子が血流にのることを前提とする一方、申請者は独自解析により腸内細菌の「所属リンパ節への感染」と「神経回路の変調」が腸内細菌による病態制御の本質であることを報告してきた。そこで、本研究提案では、消化器免疫疾患特有の腸内細菌叢が宿主免疫と神経系を介して腸管および腸管外疾患形成に及ぼす影響を分子レベルで解析し、新たな「細菌-腸-脳相関」概念を免疫難病や悪性腫瘍の新規治療法開発に繋げることを目的とする。
本年度は、前年度に引き続き、体内侵入菌であるKlebsiella pneumoniae (KP)に対するファージ療法の改善を目指し、これまで課題であったファージ投与後のエスケープ機構が少ない第２世代、第３世代ファージの樹立に成功した。また、これらの新しいファージをマウスに経口および経静脈的に投与した際の、KPの殺菌能と免疫学的な影響について解析を実施した。また、無菌マウス、SPF（有菌）マウスより迷走神経頚部神経節を採取し、RNA-seq解析を実施した。さらに、野生型マウスを用いて、コントロール群とDSS群において、迷走神経頚部神経節を採取し、RNA-seq解析を実施し、菌および炎症が迷走神経頚部神経節に与える影響を明らかにした。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
体内侵入菌であるKlebsiella pneumoniaeに対するファージ療法の基盤的検討、腸炎状態および無菌状態における迷走神経を介した腸脳連関について、迷走神経頚部神経節の網羅的遺伝子発現解析より明らかとし、当初予定していた主目標を達成し、結果の一部は論文投稿準備中である（Teratani T, et al）。
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| 今後の研究の推進方策 |
Klebsiella pneumoniae (KP)を標的としたファージ療法のために、さらなるKPの腸管、リンパ節、肝臓への影響の理解が必要である。前年度までの検討によるファージ療法の改善を進めるとともに、KPの体内侵入経路や神経刺激について明らかにする。また、腸内細菌が、瞑想神経を刺激する経路について、無菌マウスに特定の菌株を定着させた際の迷走神経の活動を観察する。また、腫瘍モデルマウスを用いて、腸内細菌やアミノ酸などの代謝産物ががん免疫機構に与える影響を明らかにする。
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