薬物動態モデルを用いたプロポフォール脳中濃度の個体間変動因子の探索

• 研究課題/領域番号: 23H05310
• 研究種目: 奨励研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 3180:医療薬学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 川田 将義 京都大学, 医学部附属病院, 薬剤師
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 480千円 (直接経費: 480千円); 2023年度: 480千円 (直接経費: 480千円)
• キーワード: 薬物動態モデル / 脳中濃度 / プロポフォール

研究開始時の研究の概要

麻酔薬プロポフォールの投与管理は、目標調節投与法（以下TCI）に基づき行われ、Marshらの報告した3-コンパートメントモデルに基づき予測血中濃度が算出される。一方、プロポフォールの作用部位（脳中）濃度は、実測値との整合性は不明であった。前年度までの研究において、実測の血中・脳中濃度を用いて新たな薬物動態モデルを作成し論文投稿中である。しかし、脳中濃度の予測については個体間変動がまだ大きく、重要な変動要因が存在すると考えられる。また血液脳関門にはP糖タンパク質（Pgp）が存在しており、プロポフォール脳中濃度の個体間変動要因になるのではないかと考え本研究を着想した。

研究成果の概要

京都大学医学部附属病院脳神経外科において、覚醒下手術を受けた患者57症例を対象とし、覚醒指示によるプロポフォール投与停止以降の最大5ポイントにおいて、ヒト血清およびヒト摘出脳検体(5-30mg)を採取し高速液体クロマトグラフィーにより測定した。また、血中105検体・脳中80検体の実測値に基づき、脳中濃度と血中濃度の比であるKp値を考慮することにより、血中及び脳中のプロポフォール濃度を良好に予測可能な新たな母集団薬物動態モデルを構築することに成功した。この成果については、2023年度に学術論文として採択された(Kawata M,Sci Rep. 14: 6326, 2024)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

麻酔薬プロポフォールの投与管理は、薬物動態モデルによる目標調節投与法に基づき行われるが、覚醒下手術において覚醒不良が問題となることがあった。本研究では、プロポフォールの目標調節投与法予測値と血中または脳中濃度の実測値との相関関係を明らかにし、覚醒不良の原因を探索した。血中及び脳中のプロポフォール濃度を良好に予測可能な新たな薬物動態モデルを構築することで、プロポフォール投与における覚醒不良の原因の一端を明らかにし、より適正な周術期の麻酔管理が可能になるという点で有用であると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Development of extended pharmacokinetic models for propofol based on measured blood and brain concentrations (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawata Masayoshi、Yonezawa Atsushi、Mineharu Yohei、Itohara Kotaro、Mizota Toshiyuki、Matsui Yoshihiro、Kikuchi Takayuki、Yamao Yukihiro、Hattori Etsuko Yamamoto、Hamada Miho、Hira Daiki、Furukawa Keiko、Miyamoto Susumu、Terada Tomohiro、Matsubara Kazuo、Arakawa Yoshiki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 6326-6326
  • DOI: 10.1038/s41598-024-56863-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] プロポフォールの血中・脳中実測値に基づく薬物動態モデルの再構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 川田将義、米澤 淳、峰晴陽平、糸原光太郎、溝田敏幸、菊池隆幸、山尾幸広、山本悦子、古川恵子、寺田智祐、荒川芳輝
  • 学会等名: 第21回日本AwakeSurgery学会
• [学会発表] プロポフォールの血中・脳中実測濃度に基づく薬物動態モデルの再構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 川田将義、米澤 淳、峰晴陽平、糸原光太郎、溝田敏幸、山尾幸広、山本悦子、古川恵子、荒川芳輝、寺田智祐
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2023