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キラルドラッグサリドマイドの固体状態におけるキラリティ評価

研究課題

研究課題/領域番号 23K04812
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分34020:分析化学関連
研究機関早稲田大学

研究代表者

朝日 透  早稲田大学, 理工学術院, 教授 (80222595)

研究分担者 中川 鉄馬  早稲田大学, 総合研究機構, 主任研究員 (20822480)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードサリドマイド / 結晶育成 / 昇華 / キラル反転 / キラリティ / 結晶 / G-HAUP
研究開始時の研究の概要

キラルドラッグの代表例であるサリドマイドは、鎮痛催眠剤として販売されたが、妊婦が服用した際に重篤な副作用である催奇形性が報告され、一旦販売が中止された。しかし近年になりサリドマイドは、複数の難病に対する薬効が報告され、販売が再承認されるなど再び注目を集めている。サリドマイドはキラリティにより、その薬理作用が大きく異なる。サリドマイドは固体状態で服用されるにも関わらず、サリドマイドの固体状態における研究は数例を除いてない。本研究では、申請者らが独自に開発してきたG-HAUPにより、固体状態のサリドマイドのキラリティを評価することにより、サリドマイドの固体状態における物理化学的特性を明らかにする。

研究実績の概要

固体状態におけるサリドマイドのキラリティに着目し、「固体状態のまま」サリドマイドの物理化学的性質を詳細に調べることは、キラル反転・加水分解をはじめとするサリドマイドの薬物動態を明らかにし、サリドマイドをより一層安全に使用するために必要不可欠である。最近、我々は、昇華法により、光学測定に適した高い透明性・均一性を示す板状のサリドマイドの超薄結晶を育成できることを見い出している。しかし、融点より十分に低い温度で結晶を昇華させた場合、S体の粉末からはS体のキラル結晶が、R体の粉末からはR体のキラル結晶が育成されると予想されるが、実証されていなかった。2023年度は、育成した結晶のキラリティ及びその結晶中の鏡像体過剰率 (e.e.) をキラルカラムを用いた液体クロマトグラフィー (HPLC) による分析により算出した。また、昇華法で育成したサリドマイド単結晶のX線構造解析を行うことにより、それらの絶対構造 (キラリティ) を決定した。
融点以下の温度で昇華成長させたTD結晶のe.e.の値は、原料粉末のそれよりも低かった。これは、融点温度以下であっても、昇華中にTD分子のキラル反転が起こる可能性を示唆している。また、このキラル反転は、スーパードライルームのような極端に低い湿度下では起こらなかった。以上より、大気中の水蒸気を含む気相中でTDのキラル反転が起こることが明らかとなった。本結果は、キラルな薬物を精製する際に昇華を利用し、サリドマイド薬害のような悲劇を回避する上で極めて重要な知見である。これらの成果は、「Chiral Inversion of Thalidomide During Crystal Growth by Sublimation」というタイトルの論文として、Crystal Growth and Designに掲載された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1年目に計画していた「サリドマイドの単結晶の育成」に関する検討が順調に進み、昇華法が溶媒蒸発法と比較してサリドマイドの結晶成長に有益であることを実証できたため。「Chiral Inversion of Thalidomide During Crystal Growth by Sublimation」というタイトルの論文として、成果をCrystal Growth and Designに掲載させることができた。

今後の研究の推進方策

2024年度は、サリドマイドの単結晶を昇華法により育成し、育成した超薄キラル結晶を光学顕微鏡・偏光顕微鏡・レーザー顕微鏡を用いて観察することにより、結晶のoptical nature (光学的進相軸・遅相軸の方向と結晶軸の方向との関係) や厚さを決定する。また、それらのキラル光学的性質をG-HAUPにより測定する。測定したキラル光学的性質につき、それぞれの試料のスペクトルを比較することにより、サリドマイドの固体状態における安定性、反応性 (キラル反転・加水分解) などの物理化学的特性を明らかにする。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 6件)

  • [雑誌論文] Chiral Inversion of Thalidomide During Crystal Growth by Sublimation2024

    • 著者名/発表者名
      Mizuki Kira, Yuta Shiga, Kenta Nakagawa, Ayaka Matsumoto, Keigo Tokita, Yukana Terasawa, Kun Zhang, Koichi Tsutao, Takuya Nakanishi, Satoshi Yoshida, Sota Sato, Norio Shibata, Toru Asahi
    • 雑誌名

      Crystal Growth and Design

      巻: 24 号: 8 ページ: 3133-3139

    • DOI

      10.1021/acs.cgd.3c01030

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] サリドマイド及びサリドマイド誘導体レナリドミドの結晶育成と光学的研究2023

    • 著者名/発表者名
      吉良美月, 志賀勇太, 松本綾香, 中川鉄馬, チョウコン,蔦尾滉一, 寺沢有果菜, 佐藤宗太, 吉田知史, 柴田哲男, 朝日透
    • 学会等名
      Symposium on Molecular Chirality 2023 (MC2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Crystal growth and optical research of thalidomide and lenalidomide2023

    • 著者名/発表者名
      Mizuki Kira, Yuta Shiga, Ayaka Matsumoto, Kenta Nakagawa, Kun Zhang, Koichi Tsutao, Yukana Terasawa, Sota Sato, Satoshi Yoshida, Norio Shibata, Toru Asahi
    • 学会等名
      Symposium on Molecular Chirality 2023 (MC2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Chiral Evaluation of Solid Thalidomide by Chiroptical Measurement with the G-HAUP2023

    • 著者名/発表者名
      Mizuki Kira, Kenta Nakagawa, Koichi Tsutao, Kun Zhang, Keigo Tokita, Takuya Nakanishi, Norio Shibata, Toru Asahi
    • 学会等名
      19th International Conference on Chiroptical Spectroscopy (CD2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 一般型高精度万能旋光計(G-HAUP)を用いたサリドマイドのキラル光学測定2023

    • 著者名/発表者名
      吉良美月, 中川鉄馬, チョウコン, 蔦尾滉一, 時田桂吾, 中西卓也, 柴田哲男, 朝日透
    • 学会等名
      日本化学会秋季事業 第13回 CSJ化学フェスタ2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Chiroptical Measurement of Thalidomide by Using Generalized-High Accuracy Universal Polarimeter (G-HAUP)2023

    • 著者名/発表者名
      Mizuki Kira, Kenta Nakagawa, Koichi Tsutao, Kun Zhang, Keigo Tokita, Takuya Nakanishi, Norio Shibata, Toru Asahi
    • 学会等名
      MRM2023/IUMRS-ICA2023 Grand Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] サリドマイドの固相状態におけるキラル反転機構の解析 (Analysis of Chiral Inversion Mechanism in Solid State of Thalidomide)2023

    • 著者名/発表者名
      松本綾香, 吉良美月, 志賀勇太, 中川鉄馬, 中西卓也, 寺澤 有果菜, 柴田哲男, 朝日透
    • 学会等名
      Symposium on Molecular Chirality 2023 (MC2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Analysis of Racemization Reaction of Thalidomide in Solid State2023

    • 著者名/発表者名
      Ayaya Matsumoto, Mizuki Kira, Yuta Shiga, Kenta Nakagawa, Takuya Nakanishi, Yukana Terasawa, Norio Shibata, Toru Asahi
    • 学会等名
      Chirality 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Investigation of Reaction Rate of Chiral Inversion of Thalidomide in Solid State2023

    • 著者名/発表者名
      Ayaya Matsumoto, Mizuki Kira, Yuta Shiga, Kenta Nakagawa, Takuya Nakanishi, Yukana Terasawa, Norio Shibata, Toru Asahi
    • 学会等名
      19th International Conference on Chiroptical Spectroscopy (CD2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] サリドマイドの固相状態におけるラセミ化反応の検証 (Verification of Racemization Reaction of Thalidomide in Solid State)2023

    • 著者名/発表者名
      松本綾香, 吉良美月, 志賀勇太, 中川鉄馬, 中西卓也, 寺澤 有果菜, 柴田哲男, 朝日透
    • 学会等名
      令和5年度日本結晶学会年会 (Annual Meeting of the Crystallographic Society of Japan)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] サリドマイドの溶液状態及び固体状態におけるラセミ化の比較 (Comparison of Racemization of Thalidomide in Solution State and Solid State)2023

    • 著者名/発表者名
      松本綾香, 吉良美月, 志賀勇太, 中川鉄馬, 中西卓也, 寺澤 有果菜, 柴田哲男, 朝日透
    • 学会等名
      第31回有機結晶シンポジウム (31st Organic Crystal Symposium)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Comparison of Chiral Inversions in Thalidomide between Solution and Solid States2023

    • 著者名/発表者名
      Ayaya Matsumoto, Mizuki Kira, Yuta Shiga, Kenta Nakagawa, Takuya Nakanishi, Yukana Terasawa, Norio Shibata, Toru Asahi
    • 学会等名
      MRM2023/IUMRS-ICA2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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