| 研究課題/領域番号 |
23K04938
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37020:生物分子化学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
大好 孝幸 筑波大学, 数理物質系, 助教 (90639303)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | アプリロニンA / ハイブリッド / アクチン脱重合活性 / スウィンホライド / 構造活性相関 / タンパク質間相互作用 / ハイブリッド型アプリロニンA / 抗腫瘍活性 / チューブリン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
特異な生物活性を示すアプリロニンAと同様の生物活性を示し、合成が容易なハイブリッド型アプリロニンＡを創出する。このハイブリッドを利用し、これまで実現が不可能であったマクロラクトン部の構造活性相関を実施する。さらにケミカルプローブへと誘導し、未解明であるチューブリンとの結合様式を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
海洋産抗腫瘍性天然物であるアプリロニンAは二大細胞骨格タンパク質のアクチンとチューブリンとのタンパク質間相互作用を誘導し、生成したこれらの三元複合体が鍵となり、前例のない強力な抗腫瘍性を発現する。その作用形式の詳細についての研究は、天然物自身が誘導化に限界があるため、アプリロニンAを基軸とする単純な構造のハイブリッドアナログを設計することが求められていた。アプリロニンAの特異な作用機序に着目すると、アクチン脱重合部位を変換することが効率的な構造活性相関になることが考えられた。
そこで、アクチン脱重合天然物の側鎖部を参考にし、合成が容易かつ高活性なアクチン脱重合分子を創出することにした。アプリロニン類、サイトファイシン類、スウィンホライド類を参考に、いくつかの人工類縁体を合成し、アプリロニンAの側鎖部よりも強力なアクチン脱重合活性を示す化合物の創出に成功した。
さらに、アプリロニンAのマクロラクトン部の構造活性相関研究を行うにあたり、アプリロニンA-スウィンホライドAハイブリッド類縁体のの新規合成法を開発し、総工程数を従来法よりも半減させ、効率的に化合物を供給する手法を開発した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
新たなハイブリッドとなりうる側鎖部の開発を完了したため。
また、新規合成経路を開発し、効率的に化合物を供給することを可能としたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
強力なアクチン脱重合活性を示す側鎖部とのハイブリッド化を進めるとともに、スウィンホライドAとのハイブリッドを利用してマクロラクトン部の構造活性相関を実施する。
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