| 研究課題/領域番号 |
23K04949
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37020:生物分子化学関連
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| 研究機関 | 昭和薬科大学 |
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研究代表者 |
田代 悦 昭和薬科大学, 薬学部, 准教授 (00365446)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | YAP / 新規抗がん剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Hippoシグナル伝達経路の異常は悪性中皮腫をはじめ様々ながんで観察されており、その中核を担うYAPが抗がん剤の標的分子として注目されている。申請者らは、YAPのWWドメインに結合する化合物Xを同定し、さらに化合物XがYAPの発現を著しく減少させることを見出した。しかしWWドメインを介したYAPの発現制御機構については不明であるため、本研究は、化合物XによるYAP発現減少分子メカニズムを解明し、また化合物Xの抗がん剤シーズとしての有効性を示す。これにより、WWドメインの新しい機能の一端を明らかにし、YAPのWWドメインを標的とした新しい抗がん剤シーズを提案する。
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| 研究実績の概要 |
本研究で着目するHippoシグナル伝達経路は細胞増殖や分化に関与するシグナル伝達経路で、Hippoシグナル伝達経路の異常は悪性中皮腫をはじめとした様々ながんで観察されている。したがって、Hippoシグナル伝達経路の中核を担うYAPが抗がん剤の標的分子として着目されている。申請者らは、YAPに結合する化合物としてNo.48を同定し、さらにNo.48がYAPの発現を著しく減少させることを見いだした。本研究では、No.48とYAPの結合様式を明らかにし、またNo.48によるYAP発現減少メカニズムを解明することを目的としている。本年度は、No.48がYAPのどのドメインに結合するのかを表面プラズモン共鳴法（SPR）を用いて明らかにするため、様々なYAP変異体コンストラクトを作製し、大腸菌から大量精製、その準備を完了した。また、No.48によるYAP発現減少メカニズムの解析については、No.48はプロテアソーム依存的なYAPの分解促進を引き起こしていることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
概ね計画通り研究は進展している。来年度以降は、研究をさらに加速させたい。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、様々なYAP変異体を用いて、No.48が結合するYAPのドメインをSPRを用いて明らかにする。そして、No.48とYAPの結合に必要なYAPのアミノ酸配列を同定する。さらに、No.48との結合に重要なアミノ酸に変異を導入したYAPをがん細胞に発現させ、変異YAPタンパク質の発現・分解などの挙動を検討し、No.48の生物活性との整合性を評価する予定である。さらには、YAPのホモログとしてTAZが知られているため、No.48とTAZの結合を検討する。一方で、No.48の抗がん活性を検討するため、悪性中皮腫をはじめとしてYAPが活性化しているがん細胞を見つけ、No.48によるYAP阻害活性や2D培養や3D培養における増殖抑制・スフェロイド形成抑制活性や細胞郵送阻害活性などを検討し、YAPの阻害効果との関連を検討する計画である。
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