| 研究課題/領域番号 |
23K05618
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分42040:実験動物学関連
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| 研究機関 | 聖マリアンナ医科大学 |
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研究代表者 |
高田 えりか 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 研究技術員 (90398959)
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| 研究分担者 |
清水 潤 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (30509964)
村山 正承 関西医科大学, 医学部, 講師 (60737675)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 再発性多発軟骨炎 / 動物モデル / matrilin |
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| 研究開始時の研究の概要 |
RP自己抗原であるMATN1を標的とした、“低コストな”MATN1合成ペプチドによるRPモデルマウスの開発が本研究の目的である。
ウシ軟骨から精製した全長MATN1を用いる既報の疾患モデルと異なり（J Clin Invest. 1999）、自己抗原性の認められたMATN2-4と相同性の高いMATN1のアミノ酸領域を標的とした複数の合成ペプチドを作製し、RP患者T細胞およびB細胞の自己免疫性応答を評価する。この選抜により自己免疫性が担保された抗原を使う点が本研究の特色であり、発症機構解明や根治療法の開発へと繋がる創造性がある。低コストな疾患モデルであり研究機関に容易に導入できることから、世界的にRP研究を加速させる波及効果が期待できる。
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| 研究実績の概要 |
再発性多発軟骨炎（relapsing polychondritis：RP）は気道を中心とする全身の軟骨組織が損傷する自己免疫疾患である。再発性多発軟骨炎（RP）は全身の軟骨組織（耳介、鼻、気道、関節等）の再発性の炎症を特徴とする自己免疫疾患である。特に気道軟骨炎は気道閉塞や重症肺炎等により死に至る危険性のある重篤な病態である。病態を再現する疾患モデルの開発が不十分であることから、軟骨損傷に至る免疫機序の理解、治療薬・治療法の評価が困難であり根治療法の確立に至っていない。
研究代表者らはRP患者にて腸内細菌叢異常とT細胞機能異常が併存すること、過剰な免疫応答が軟骨の異化作用に関連することなどを明らかにしてきた。同時に、RP患者では非常に多くの臓器に障害が起きるが、その疫学的な特徴も明らかにして、かつ末梢の免疫異常と密接に関連することも示してきた。
20年ほど前に、軟骨成分matrilin-1（MATN1）を抗原としたRPモデルマウスが報告されたが、抗原の調整に難があり汎用性が低い。また、その病原性に関してもほとんど解明がなされていない。
そこで本研究ではRP患者会HORPとの連携より、RPにおけるMATN1の病態関与の実態を再度研究する。そのうえで、MATNファミリー分子に着目した自己抗原性の高いMATN1合成ペプチドを開発し、“低コストな”RPモデルマウスの構築を目指す。また、開発したRPモデルマウスを用いて既存療法の有効性を評価し、速やかな臨床応用を目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、患者会の協力を得て患者および健常人の末梢血における、MATN1-3の状態を観察した。その結果、有意差をもった蛋白濃度およびその抗体力価の変動が患者にて観察された。RPにおける発症機序のみならず、疾患特有の障害臓器の個人差を説明できる可能性を考察している。
スムーズに次年度研究に連結できるものと推察する。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の結果をうけ、来年度はヒトサンプルを用いてMATN1の病原性を検索することを中心とする。
研究代表者らは、RPの免疫反応においいては、末梢血単核球系細胞の培養下での異常がみられることを報告している。具体的には、患者生体内ではTreg細胞の異常活性化があり、培養下では同細胞群の自然免疫系の異常亢進がみられる。この異常免疫担当細胞が、軟骨局所に侵入することで病態が開始されると考えている。おそらくこの反応の中心にあるのが、MATN1と推察される。
したがって、まずはEx vivoの反応系でMATN1を関与を研究する。また、この反応では関連するサイトカイン（IL-1b、IL-6、TNFa、TGFb等）も重要な役割を果たすものと推察する。
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