複合型肝臓ヒト化マウスを活用した薬物性肝障害の発症機序解明および予測評価系の構築

• 研究課題/領域番号: 23K05621
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42040:実験動物学関連
• 研究機関: 公益財団法人実験動物中央研究所
• 研究代表者: 上原 正太郎 公益財団法人実験動物中央研究所, 実験動物応用研究部, 室長代理 (10733123)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2024年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ヒト肝キメラマウス / チトクロムP450 / 薬物代謝

研究開始時の研究の概要

本研究では、極めて高度なヒト型肝薬物代謝能を有する新しい肝臓ヒト化マウスを基盤に、"ヒト型薬物性肝障害モデル”を開発し、ヒト特異的な肝毒性発現機序を解明するとともにその発症予測評価系を構築する。我々が開発した肝臓ヒト化マウスに、１）遺伝子改良によってマウス肝細胞由来の主要な薬物代謝酵素によるノイズ的影響を排除し、２）その新規ヒト化マウスを基盤に作製した薬物性肝障害モデルを利用して医薬品の代謝的活性化に基づく毒性学的評価を実施する。質量分析イメージングによる代謝物の分布可視化とオミクス解析を組み合わせたアプローチにより肝毒性発現機序を解明し、臨床予測性の高い毒性バイオマーカーを探索する。