| 研究課題/領域番号 |
23K05736
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43050:ゲノム生物学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
伊藤 伸介 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (50612115)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | CGI / エンハンサー / プロテアソーム / エピジェネティクス / 遺伝子発現制御 / PRC1 / ユビキチン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
哺乳類の発生関連遺伝子は、CpG配列に富むゲノム領域であるCpGアイランド（CGI）をプロモーター近傍に伴い、ポリコーム群（PcG）因子等の標的となり転写抑制を受けている。個体発生において発生関連遺伝子の発現は、反復的なON・OFFの制御をうけており、PcG因子は、解離・結合の動的変化を起こしている。しかしPcGの動的変化の分子メカニズムは不明な点が多い。本研究はPcG因子の一つであるvPRC1がもつポリユビキチン化活性に着目し、vPRC1によるタンパク質分解の生物学的意義を解析することによって、vPRC1が媒介するポリユビキチン化による転写制御の理解、疾患発症の分子メカニズムの解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
哺乳類の発生関連遺伝子は、CpG配列を多く含むゲノム領域であるCpGアイランド（CGI）をプロモーター近傍に伴い、ポリコーム群（PcG）因子等のクロマチン制御因子の標的となり転写調節を受けている。個体発生の過程において発生関連遺伝子の発現は、反復的なON・OFFの制御をうけており、PcG因子は、解離・結合の動的変化を起こしている。
この遺伝子の発現とPcGの動的変化に異常をもつと、様々な疾患の発症に繋がることが示唆されるため、詳細な分子メカニズムの解明は極めて重要である。しかしながら、抑制された遺伝子の活性化メカニズムは不明な点が多い。本研究は、PcG因子の一つであるvPRC1がもつポリユビキチン化活性に着目し、vPRC1によるタンパク質分解の生物学的意義を解析する
とともに、ヒト疾患にて見出されたvPRC1変異を導入した変異マウスモデルを使って、分解制御が破綻した時の表現型を解析する。
今年度は、BCORの変異体解析を行い、変異によるBCORのクロマチン結合の変化と、CGIやエンハンサーの活性を制御するCo-activatorのクロマチン結合への影響を調査した。また、プロテアソーム阻害剤処理したマウスES細胞においても同様の解析をおこない、タンパク質分解によるクロマチン結合の制御が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
BCORの変異体解析あるいはプロテアソーム阻害剤による影響を調べた結果、変異によるBCORのクロマチン結合の変化と、CGIやエンハンサーの活性を制御するCo-activatorのクロマチン結合への影響を調査し、タンパク質分解によるクロマチン結合の制御が示唆された。これらの結果と遺伝子発現変化との相関関係も調べている。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究から、タンパク質分解によるPRC1のクロマチン結合の制御が示唆された。この可能性を検証するために、ES細胞を分化誘導して、vPRC1のポリユビキチン化活性の動態をChIPseq、RNA-seq等により検証する。これらの解析により、目標の達成を試みる。
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