| 研究課題/領域番号 |
23K05863
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分44050:動物生理化学、生理学および行動学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
長野 慎太郎 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 主任研究員 (30631965)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | ドーパミン / 強化 / 連合学習 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
記憶形成を制御する神経伝達物質(強化子)の放出は、どの様な神経機構が担っているのであろうか? 本研究は、ショウジョウバエの匂い連合学習で生じるドーパミン (DA)の放出に注目する。予備実験では、強化子として機能するDAの放出は連合学習後に起こることを見出した。そこで、強化子として機能するDAの放出は、感覚情報を統合した記憶中枢から ドーパミン作動性神経 (DA神経) へ強化誘導シグナルが伝わって起こることを明らかにする。 そこから、動物に共通した強化子放出の機構を見出すことを本研究の目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本研究は、 強化を担うDAの放出が匂い刺激と電気ショックの感覚情報を統合した記憶中枢からDA神経へ強化誘導シグナルが伝わることで生じることを明らかにすることを目的とする。そのために、強化誘導シグナルの実態、及び神経機構を明らかにするための実験を行った。
まずDA放出を制御する神経回路機構を行動実験を用いて検証した。記憶中枢領域の一部神経からの出力を熱遺伝学的手法を用いて抑制したところ、学習スコアがゼロになることを見出した。次に、この領域からの投射を受けている出力神経の神経活動を熱遺伝学的手法で制御し行動実験を行ったところ、やはり学習スコアが顕著に低下した。これらの結果は、記憶中枢から出力神経を介して、ドーパミン神経へと続く神経回路の一部機構を見出したことを示し、強化に関与するドーパミン放出機構の一部を明らかにしたことを示唆する。
次に、薬理学的手法を用いて複数の分子活性を抑制しドーパミン放出イメージング実験を行い、ドーパミン放出に影響を及ぼす分子スクリーニングを行った。我々は、学習に必要となる連合学習後に起こるドーパミン放出を見出しているが、このドーパミン放出だけに機能する複数の候補分子を見出した。そこで、これら分子の遺伝子発現を上記出力神経で抑制し、行動実験を行ったところ、候補遺伝子の中から学習スコアが低下する分子を一つ見出した。また、同時に出力神経でこの分子の発現抑制を行い、ドーパミン放出のイメージングを行ったところ、連合学習後ドーパミン放出だけが抑制されることを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
行動遺伝学的解析と生体内イメージング法を用いて、 ドーパミン放出を制御する分子、および、神経回路機構の一部を初年度に明らかにすることができたので、おおむね順調に進んでいると判断する。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、本年度に見出した出力神経がドーパミン神経と直接、間接的に回路を形成しているか、組織学的手法を用いて明らかにしていく。また、本年度に行った薬理学実験の結果、連合学習後ドーパミン放出に機能する可能性をもつ候補遺伝子を複数明らかにしたが、これらが実際にどの神経で、どのように機能するか、検証が終わっていない。そこで、本年度実施した生体内ドーパミンイメージングと行動実験を併用して引き続き検証していく。さらに、記憶中枢とドーパミン神経の間に出力神経が関与しない経路が存在し、並列的に機能する可能性が浮かび上がってきた。そこで、この可能性も熱遺伝学的手法、遺伝子発現調節を利用し、生体内ドーパミンイメージングと行動実験を用いて検証していく。
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