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ミクログリア置換による新しい脳疾患治療の確立

研究課題

研究課題/領域番号 23K05976
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分46010:神経科学一般関連
研究機関山梨大学

研究代表者

PARAJULI Bijay  山梨大学, 大学院総合研究部, 研究助教 (00748783)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードミクログリア移植
研究開始時の研究の概要

サンドホッフ病は、GM2 ガングリオシドーシスのβ-サブユニットをコードする HEXB の遺伝子異常により、Hex A及び Hex B の酵素活性が同時に失われる疾患である。これにより、ライソゾームに GM2 ガングリオシドが蓄積し、認知及び運動機能が進行性に悪化し、それに伴い知的障害、麻痺等の神経症状が出現する難治性神経変性疾患である。中枢神経系ではHEXBはミクログリアに強く発現している。従ってミクログリアの機能異常がSD分子病態で決定的な役割を果たしていると考えられる。本研究は、SDミクログリア置換法を開発し、ミクログリア置換がSDの病態に対する治療効果とその分子メカニズムを検討する。

研究実績の概要

脳内の免疫細胞として知られるミクログリアは、シナプス活動監視及び調節 、シナプス新生/除去など、種々の脳の中核機能と深く関与する重要な細胞である。従って、ミクログリアの機能異常は様々の神経変性疾患に深く関与する。サンドホッフ病(SD)は、GM2 ガングリオシドーシスのβ-サブユニットをコードする HEXB の遺伝子異常により、セキソサミニダーゼ (Hex) A及び Hex B の酵素活性が同時に失われる疾患である。これにより、ライソゾームに GM2 ガングリオシド(GM2)が蓄積し、認知及び運動機能が進行性に悪化し、それに伴い知的障害、麻痺、けいれん発作等の神経症状が出現する難治性神経変性疾患である。中枢神経系ではHEXBはミクログリアに強く発現している。従って本疾患は「一次性ミクログリア病」と言え、ミクログリアの機能異常がSD分子病態で決定的な役割を果たしていると考えられる。よってSDミクログリアを正常ミクログリアに置換する細胞治療法が本疾患の有効な治療戦略となる可能性が高い。本研究では、SDミクログリアを正常ミクログリアに置換することで、疾患の治療戦略に直結するデータを取得し、またそのメカニズムの解明を目指すものである。昨年度はCSF1R拮抗薬(PLX5622; PLX)で全脳ミクログリア除去後、任意の脳部位およびタイミングでミクログリアを移植する技術を開発し、移植ミクログリアの生着率、置換効率、安定性の検証を評価した。移植したミクログリアは多数の突起を有した静止型ミクログリアが観察され、脳部位特異的な形態を有し、ホスト脳内に適応していた。今後はこれまでに最適化した時期・条件をもとにSDマウスのMGを外来性野生型MGに置換を検討する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度はCSF1R拮抗薬(PLX5622; PLX)で全脳ミクログリア除去後、任意の脳部位およびタイミングでミクログリアを移植する技術を開発し、移植ミクログリアの生着率、置換効率、安定性の検証を評価した。移植したミクログリアは多数の突起を有した静止型ミクログリアが観察され、脳部位特異的な形態を有し、ホスト脳内に適応していた。今後はこれまでに最適化した時期・条件をもとにSDマウスのMGを外来性野生型MGに置換を検討する。

今後の研究の推進方策

本年度は以下の実験を行う。
1.これまでに最適化した時期・条件にて、SDマウスのMGを外来性野生型MGに置換し、外来性MGの生存率、分布、機能等の性質、さらに神経細胞の形態学的変化を解析する。
2.SDマウスにおけるMG置換効果に関するデータを蓄積し、MG置換の治療効果を検証する。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Microglia sense astrocyte dysfunction and prevent disease progression in an Alexander disease model2023

    • 著者名/発表者名
      Saito Kozo、Shigetomi Eiji、Shinozaki Youichi、Kobayashi Kenji、Parajuli Bijay、Kubota Yuto、Sakai Kent、Miyakawa Miho、Horiuchi Hiroshi、Nabekura Junichi、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 147 号: 2 ページ: 698-716

    • DOI

      10.1093/brain/awad358

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Severity of Peripheral Infection Differentially Affects Brain Functions in Mice via Microglia-Dependent and -Independent Mechanisms2023

    • 著者名/発表者名
      Le Yen-Phung、Saito Kozo、Parajuli Bijay、Sakai Kent、Kubota Yuto、Miyakawa Miho、Shinozaki Youichi、Shigetomi Eiji、Koizumi Schuichi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 24 ページ: 17597-17597

    • DOI

      10.3390/ijms242417597

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Critical role of microglia in the functional development and maturation of prefrontal cortex.2024

    • 著者名/発表者名
      Parajuli B, Shigetomi E, Koizumi S.
    • 学会等名
      The 4th International Symposium on Frontend Brain Science-Yamanashi GLIA center
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 脈絡叢エピプレクサスマクロファージはミクログリア由来である2023

    • 著者名/発表者名
      Parajuli B, Shigetomi E, Koizumi S.
    • 学会等名
      日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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