| 研究課題/領域番号 |
23K06008
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46030:神経機能学関連
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| 研究機関 | 生理学研究所 |
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研究代表者 |
知見 聡美 生理学研究所, 行動・代謝分子解析センター, 助教 (30396262)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 大脳基底核 / 小脳 / パーキンソン病 / モデルサル / 神経活動 / 機能的MRI / 光遺伝学 / 脳深部刺激療法 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病は、脳内のドーパミン神経細胞が変性・脱落することによって起こる進行性の神経難病で、無動、振戦、筋強剛などの重篤な運動障害が生じる。６０歳以上では人口百人あたり１人と有病率が高く、超高齢社会を迎えた日本においては、病態の解明とより良い治療法の開発が急務である。本研究ではヒトに近いサルにおいてパーキンソン病モデルを作製して神経活動を記録することにより、症状の発現に寄与する脳内メカニズムを明らかにするとともに、症状改善に著効を示す脳深部刺激療法の治療メカニズムを明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
脳内に電極を埋め込み留置し、高頻度で連続的に電気刺激を加える脳深部刺激療法 DBS は、進行期のパーキンソン病において症状改善に著効を示す。DBSの治療メカニズムを明らかにするため、2023年度は健常サルにおいて実験を行った。DBSのターゲットである視床下核に投射する２つの脳部位 1) 大脳皮質、2) 淡蒼球外節 の神経細胞に、それぞれ別の個体においてチャネルロドプシを発現させ、視床下核内の軸索ターミナルに光照射を行うことにより、大脳皮質－視床下核経路と淡蒼球外節－視床下核経路をそれぞれ選択的に刺激した際の機能的 MRI を撮像し、全脳の活動を可視化した。大脳皮質－視床下核投射はグルタミン酸作動性の興奮性であり、刺激によって視床下核に興奮性信号が観察された。それに加えて小脳皮質にも興奮性信号が観察されたことから、大脳基底核だけでなく小脳の活動変化も症状改善に寄与する可能性があることが示唆された。一方、淡蒼球外節－視床下核投射はGABA作動性の抑制性であるが、神経活動を記録しながら近傍に光照射を行うことが可能な「オプトロード」を視床下核に刺入して光を照射した際の近傍の神経活動を電気生理学的に調べたところ、発火が強く抑制されることがわかった。その際の全脳の活動を機能的MRIで調べたところ、大脳基底核の入力部である線条体の興奮性が増大していることがわかった。これにより大脳皮質から入力された情報が通りやすくなり、症状を改善している可能性がある。2024年度は、パーキンソン病モデルサルにおいて同様の実験を行い、症状の改善も評価することにより、DBSの症状改善メカニズムを明らかにする予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでに健常サル４頭において光遺伝学と機能的MRIを組合わせた「opto-fMRI」実験を行うことにより、視床下核DBSによって刺激される神経経路を経路ごとに選択的に刺激することによって、全脳における活動変化を可視化することに成功した。2023年度は初年度なので、全体の実験計画から考えると、十分な進展と言える。2024年度にはパーキンソン病モデルサルにおいて同様の研究を進めることにより、症状改善に寄与する神経経路の特定と、症状改善の神経メカニズムを明らかにできると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
2023年度には、健常サルにおいて脳深部刺激療法が脳内のどの部位の活動をどのように変化させるのかを調べる実験を進めてきた。今後は症状改善に寄与する神経経路の特定と、症状改善の神経メカニズムの解明に進むため、パーキンソン病モデルサルにおいて、同様の実験を行う予定である。
また、パーキンソン病の病態生理、特に振戦の神経メカニズムを調べる実験において、これまでに小脳核の神経細胞において、振戦周期に一致する周期的な神経活動を観察することができた。この実験も精力的に進め、論文発表を目指したい。
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