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ヒ素の血管毒性および筋肉毒性の機構解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K06137
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関昭和大学

研究代表者

姫野 誠一郎  昭和大学, 薬学部, 客員教授 (20181117)

研究分担者 角 大悟  徳島文理大学, 薬学部, 教授 (30400683)
原 俊太郎  昭和大学, 薬学部, 教授 (50222229)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードヒ素 / 筋肉 / 血管毒性 / 高血圧 / 糖尿病
研究開始時の研究の概要

本申請者は、これまでバングラデシュのヒ素汚染地域において、動脈硬化などの血管病変、インスリン感受性、骨格筋量に関する種々の血液バイオマーカーを測定することにより、ヒ素が血管内皮細胞を標的とした毒性を示すこと、また、ヒ素が筋肉量の低下を介してインスリン抵抗性の亢進に関与していることを見出した。これらの疫学調査で得られた知見に基づき、本研究は、血管内皮細胞、筋肉由来細胞、実験動物を用いて、ヒ素による血管障害、筋肉毒性の機序を解明することを目的とする。さらに、ヒ素に応答する新たなバイオマーカーを特定し、ヒトでの調査に応用可能かを検討する。

研究実績の概要

マウスへの亜ヒ酸曝露実験:ICR系6週齢雌マウスに無機ヒ素(メタ亜ヒ酸ナトリウム)を短期、あるいは長期与えた場合の影響を検討した。短期実験では、無機ヒ素を複数濃度で3日連続投与腹腔内投与した。ヒ素曝露により誘導されることが知られている肝臓のheme oxygenase 1(HO-1)やグルタチオン合成に関わるγGCSmのタンパク質発現量は投与量依存的に増加した。しかし、肝臓における酸化LDL受容体の受容体Lox-1、血管収縮因子Endothelin1、血管弛緩因子NOの合成酵素NOS3のmRNA量には有意な変化が見られず、血糖値、尿糖の変化もみられなかった。そこで、より長期間、高濃度の曝露実験として、無機ヒ素を100、200 ppm含有する飲料水をマウスに4、8週間摂取させた。尿糖、血糖値、および肝臓におけるLox-1、Endothelin1のmRNA発現量に変化はみられなかった。しかし、NOS3のmRNA発現量はヒ素の投与濃度依存的に低下した。研究代表者の姫野は、バングラデシュのヒ素汚染地域において血中NO濃度がヒ素曝露濃度依存的に低下することを発見しており、これを支持する実験データが得られた。しかし、まだmRNAレベルのみの結果であり、さらに検討を進める必要がある。
過酸化脂質の関与に関する実験:膜リン脂質中の不飽和脂肪酸量を制御する長鎖アシルCoA合成酵素ACSL4の遺伝子欠損マウスを用いた検討を開始した。まず、ヒ素と同様に、過酸化脂質産生を亢進すると考えられるパラコートやメトトレキサートを投与して肺毒性が変化するか調べたところ、ACSL4の欠損により肺毒性が抑制されることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

初年度は、マウスを無機ヒ素に曝露する際の基本的な条件検討に時間を費やし、また、ヒ素曝露によって直ちに糖代謝に影響が出る、という知見は得られたかった。短期曝露だけでなく、長期曝露、さらには経世代的な曝露が必要と考えられるので、来年度以降にそのようなアプローチを続けたい。また、in vivoにおける筋肉の分化に対する無機ヒ素の影響については初年度に開始できなかったので、2年度以降に開始する予定である。過酸化脂質レベルを制御する酵素ACSL4遺伝子のノックアウトマウスを用いた実験については、まず酸化ストレスのポジティブコントロールとしてパラコートを投与した場合の影響を検討した。次年度以降にヒ素曝露の影響を検討する予定である。

今後の研究の推進方策

マウスへの無機ヒ素曝露実験では、筋肉に注目した実験を開始する。筋分化への影響を検討するため、無機ヒ素に曝露したマウスにおける筋肉の分化マーカーの発現を調べる。筋肉分化マーカーとして、MyoD、Myogenin、Myomager、Myomakerなどの検討を予定している。また、成熟マウスでは筋肉分化へのヒ素曝露の影響が検出しにくい可能性があるため、交配・妊娠・授乳期のマウスをヒ素に曝露し、仔マウスの筋肉量、筋肉分化への影響、および遅筋や速筋の筋力への影響も検討する予定である。一方、マウスをヒ素に曝露した際に、骨格筋のみならず、筋分化に伴う脂質組成が変化する可能性についても検討する。特に、過酸化脂質生成への影響を解析し、ACSL4欠損がAsの効果に及ぼす影響についても検討する。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 4件、 招待講演 4件)

  • [国際共同研究] University of Rajshahi(バングラデシュ)

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Arsenic Exposure-Related Hypertension in Bangladesh and Reduced Circulating Nitric Oxide Bioavailability2024

    • 著者名/発表者名
      Khatun M、Haque N、Siddique A E、Wahed A S、Islam S、Khan S、Jubayar A M、Sadi J、Kabir E、Shila T T、Islam Z、Sarker K、Banna H U、Hossain S、Sumi D、Saud Z A、Barchowsky A、Himeno S、Hossain K
    • 雑誌名

      Environmental Health Perspectives

      巻: 132 号: 4 ページ: 47003-47003

    • DOI

      10.1289/ehp13018

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effects of methylation of arginine residue 83 on the enzymatic activity of human arsenic (+3 oxidation state) methyltransferase2023

    • 著者名/発表者名
      Sumi Daigo、Nakamura Yuuri、Taguchi Hiroki、Okamoto Yasuko、Fujishiro Hitomi
    • 雑誌名

      Toxicology in Vitro

      巻: 93 ページ: 105707-105707

    • DOI

      10.1016/j.tiv.2023.105707

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CHAC1 exacerbates arsenite cytotoxicity by lowering intracellular glutathione levels2023

    • 著者名/発表者名
      Sumi Daigo、Taguchi Hiroki、Takeuchi Kumiko、Fujishiro Hitomi
    • 雑誌名

      The Journal of Toxicological Sciences

      巻: 48 号: 9 ページ: 487-494

    • DOI

      10.2131/jts.48.487

    • ISSN
      0388-1350, 1880-3989
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gene deletion of long-chain acyl-CoA synthetase 4 attenuates xenobiotic chemical-induced lung injury via the suppression of lipid peroxidation2023

    • 著者名/発表者名
      Tomitsuka Yuki、Imaeda Hiroki、Ito Haruka、Asou Isaki、Ohbayashi Masayuki、Ishikawa Fumihiro、Kuwata Hiroshi、Hara Shuntaro
    • 雑誌名

      Redox Biology

      巻: 66 ページ: 102850-102850

    • DOI

      10.1016/j.redox.2023.102850

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] バングラデシュのヒ素汚染地域における高血圧と高血糖の増加とその要因2024

    • 著者名/発表者名
      姫野誠一郎、K. Hossain
    • 学会等名
      第94回日本衛生学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 亜ヒ酸によるC2C12細胞の分化誘導阻害作用の解析2024

    • 著者名/発表者名
      竹川芽依, 田口央基, 藤代瞳, 姫野誠一郎, 角大悟
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] なぜバングラデシュのヒ素汚染地域でメタボリック症候群が増加するのか2023

    • 著者名/発表者名
      姫野誠一郎
    • 学会等名
      第50 回日本 毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Effects of arsenic exposure on hypertension, atherosclerosis, and diabetes in humans2023

    • 著者名/発表者名
      姫野誠一郎
    • 学会等名
      The 10th International Congress of Asian Society of Toxicology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ヒ素曝露による体組成変化の指標としてBMI は適切か?2023

    • 著者名/発表者名
      姫野誠一郎、K. Hossain
    • 学会等名
      メタルバイオサイエンス研究会2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] バングラデシュのヒ素汚染地域における血清中レプチン濃度と筋肉量、脂肪量との関係2023

    • 著者名/発表者名
      姫野誠一郎、K. Hossain
    • 学会等名
      第28 回ヒ素シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] GSH分解酵素CHAC1による亜ヒ酸毒性の増強作用の解析2023

    • 著者名/発表者名
      日裏晃大、佐藤友理、田口央基、竹内久美子、藤代瞳, 角大悟
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 亜ヒ酸によるC2C12細胞の分化誘導阻害作用の解析2023

    • 著者名/発表者名
      竹川芽依, 田口央基, 藤代瞳, 姫野誠一郎, 角大悟
    • 学会等名
      第50回日本毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Research on toxicity and biological responses of arsenic2023

    • 著者名/発表者名
      Daigo Sumi
    • 学会等名
      2023 Fall International Convention of PSK
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Glyco-immune checkpointに関与する細胞膜表面のシアル酸は亜ヒ酸により増加する2023

    • 著者名/発表者名
      田口 央基,藤代 瞳,角 大悟
    • 学会等名
      第30回日本免疫毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 亜ヒ酸は細胞表面の糖鎖組成に影響を与える~ヒ素による発がんとの関連性~2023

    • 著者名/発表者名
      田口 央基,藤代 瞳,角 大悟
    • 学会等名
      第28回ヒ素シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 化学物質曝露に伴う肺傷害における長鎖アシルCoA合成酵素(ACSL)4の機能解析2023

    • 著者名/発表者名
      冨塚祐希、桑田浩、原俊太郎
    • 学会等名
      第65回日本脂質生化学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Gene deletion of long-chain acyl-CoA synthetase 4 attenuates paraquat-induced lung injury via the suppression of lipid peroxidation2023

    • 著者名/発表者名
      冨塚祐希、桑田浩、原俊太郎
    • 学会等名
      10th International Congress of Asian Society of Toxicology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of long-chain acyl-coenzyme A synthetase 4 (ACSL4) in colitis-associated colorectal cancer2023

    • 著者名/発表者名
      原俊太郎、落合翔、桑田浩
    • 学会等名
      63rd International Conference on the Bioscience of Lipids (ICBL2023)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 長鎖アシルCoA合成酵素ACSL4 による肺における生体膜脂質酸化制御2023

    • 著者名/発表者名
      原俊太郎、冨塚祐希、桑田浩
    • 学会等名
      第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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