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代謝-肺新規軸に着目した難治性肺疾患研究のパラダイムシフト

研究課題

研究課題/領域番号 23K06150
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47040:薬理学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

首藤 剛  熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 准教授 (80333524)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードT3 / COPD / モデルマウス / Elastase / 肺気腫 / ミトコンドリア / 慢性閉塞性肺疾患(COPD) / 代謝-臓器連関 / 甲状腺ホルモン / インスリン抵抗性 / apelin
研究開始時の研究の概要

閉塞性肺疾患は、全世界で致死率の高い難治性の呼吸器疾患の総称である。申請者は、肺以外のさまざまな臓器・疾患研究において、代謝-臓器連関に関する研究が盛んになっている点に着眼し、独自に開発したヒト閉塞性肺疾患モデルマウスや様々なモデル細胞を駆使した実験解析およびヒト疫学解析を実施し、肺病態をモジュレートする複数の因子を同定した。本研究では、これまで肺領域では着目されていないユニークなモジュレーター3因子 (甲状腺ホルモン、apelin、インスリン抵抗性) に着目し、これらが肺疾患病態に与える影響を明らかにするとともに、閉塞性肺疾患の予防・診断・治療法の開発に繋げるための分子基盤の解明を目指す。

研究実績の概要

T3の経気管投与が各種COPDモデル動物の肺病態に与える影響を検証した.近年,特発性肺線維症 (IPF) のモデルマウスへのT3の経気管投与は,ミトコンドリア機能の改善を介して,病態を抑制することが報告された.また,急性肺障害のモデルマウスにおいてもT3が肺保護的に作用することが報告された.本検討では,T3によるCOPD治療の可能性を検証するため,ElastaseマウスおよびC57BL/6-βENaC-Tgマウスに対し,T3を経気管投与し,その肺病態に与える影響について検証した.その結果,Elastaseマウスにおいてのみ気腫化の有意な抑制と呼吸機能の一部改善が認められた.次に,ElastaseマウスにおいてT3が病態抑制を示したメカニズムを探索するべく,ミトコンドリア生合成マーカーであるPpargc1a,酸化ストレス関連因子,成長因子,炎症性サイトカインの発現に着目した.その結果,T3の経気管投与は,Ppargc1aおよび抗酸化因子の一つであるGclmの発現を増加させたことから,T3の肺保護作用には,Ppargc1a-Gclm経路を介したミトコンドリア機能の改善や抗酸化作用が関与していることが示唆された.(Takahashi., et al., T3 Intratracheal Therapy Alleviates Pulmonary Pathology in an Elastase-Induced Emphysema-Dominant COPD Mouse Model. Antioxidants (Basel). 2023 13(1):30. doi: 10.3390/antiox13010030.に成果が掲載)

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

T3に関連した成果は十分に達成され、生理活性ペプチドapelin、肥満誘導性 2 型糖尿病併発に関するプロジェクトの成果も順調に得られている。

今後の研究の推進方策

生理活性ペプチドapelin 腹腔内投与による気腫病変優位型COPD肺病態抑制作用に関する研究を進める。具体的には、多様な作用点を有する包括的なアプローチを企図し、COPD併存疾患サルコペニアおよび心・血管疾患の治療標的として知られるapelinの各種モデルに対する投与がCOPD病態に対する影響 (気腫化、呼吸機能、炎症など) を検討する。
また、肥満誘導性 2 型糖尿病併発がCOPD病態に与える影響とその機序の解明を行う。COPD・2 型糖尿病合併症モデルマウスを作製し、合併症が肺の組織レベルで、直接的なインスリン不応答性、すなわち”肺組織インスリン抵抗性”を引き起こし、COPD肺病態を悪化させるメカニズムについて検討する。各種モデルにおける2 型糖尿病の併発がCOPD病態に対する影響 (気腫化、呼吸機能、炎症) および肺組織インスリン抵抗性 (パルミチン酸によるIGF-1シグナル応答性の低下) の機序の解明をRNA-seqを活用した網羅解析などの点から明らかにする。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] CyclosporinA Derivative as Therapeutic Candidate for Alport Syndrome by Inducing Mutant Type IV Collagen Secretion2023

    • 著者名/発表者名
      Kuwazuru Jun、Suico Mary Ann、Omachi Kohei、Kojima Haruka、Kamura Misato、Kaseda Shota、Kawahara Teppei、Hitora Yuki、Kato Hikaru、Tsukamoto Sachiko、Wada Mikiyo、Asano Toshifumi、Kotani Shunsuke、Nakajima Makoto、Misumi Shogo、Sannomiya Yuya、Horizono Jun、Koyama Yuimi、Owaki Aimi、Shuto Tsuyoshi、Kai Hirofumi
    • 雑誌名

      Kidney360

      巻: 4 ページ: 909-917

    • DOI

      10.34067/kid.0000000000000134

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Combinatorial screening for therapeutics in ATTRv amyloidosis identifies naphthoquinone analogues as TTR-selective amyloid disruptors2023

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Ryoko、Suico Mary Ann、Chosa Keisuke、Teranishi Yuriko、Sato Takashi、Kagami Asuka、Kotani Shunsuke、Kato Hikaru、Hitora Yuki、Tsukamoto Sachiko、Yamashita Tomohiro、Yokoyama Takeshi、Mizuguchi Mineyuki、Kai Hirofumi、Shuto Tsuyoshi
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 151 号: 1 ページ: 54-62

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.11.004

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] T3 Intratracheal Therapy Alleviates Pulmonary Pathology in an Elastase-Induced Emphysema-Dominant COPD Mouse Model2023

    • 著者名/発表者名
      Noriki Takahashi, Ryunosuke Nakashima, Aoi Nasu, Megumi Hayashi, Haruka Fujikawa, Taisei Kawakami, Yuka Eto, Tomoki Kishimoto, Ayami Fukuyama, Choyo Ogasawara, Keisuke Kawano, Yukio Fujiwara, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto
    • 雑誌名

      Antioxidants (Basel) .

      巻: 13(1) 号: 1 ページ: 30-30

    • DOI

      10.3390/antiox13010030

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 加齢に伴う野生型ATTRアミロイドーシス予防・進行抑制に資するザクロ由来のアミロイドブレイク活性成分の同定2023

    • 著者名/発表者名
      鏡 明日香
    • 学会等名
      第46回日本基礎老化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞老化が COPD 関連因子 ENaC 発現に与える影響2023

    • 著者名/発表者名
      小笠原 長耀
    • 学会等名
      第46回日本基礎老化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] メリンジョ種子抽出物 (MSE) による高脂肪食餌誘発性肥満モデルに対する病態抑制作用2023

    • 著者名/発表者名
      岸本 朋樹
    • 学会等名
      第7回黒潮カンファレンス
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] メリンジョ種子抽出物 (MSE) の抗酸化およびadiponec)n多量体化作用を介した肥満病態抑制作用2023

    • 著者名/発表者名
      岸本 朋樹
    • 学会等名
      第13回トランスポーター研究会九州部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肥満 ・ II型糖尿病モデルマウスに対するメリンジョ種子抽出物 (MSE) の薬理作用およびその有効成分の探索2023

    • 著者名/発表者名
      岸本 朋樹
    • 学会等名
      次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] The effect of Porphyromonas gingivalis on inflammatory pathology in normal or COPD airway2023

    • 著者名/発表者名
      髙橋 宜暉
    • 学会等名
      The ERS International Congress 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 肥満誘導性Ⅱ型糖尿病併発によるCOPD病態制御機構と肺組織インスリン抵抗性の関与2023

    • 著者名/発表者名
      小笠原 長耀
    • 学会等名
      第76回日本薬理学会西南部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 肥満・II型糖尿病モデルマウスに対する天然化合物GnetinCおよびその 配糖体の抗肥満作用および機序の探索2023

    • 著者名/発表者名
      岸本 朋樹
    • 学会等名
      第76回日本薬理学会西南部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 天然化合物Gnetin Cおよびその配糖体による高脂肪食餌誘発性肥満モデルに対する病態抑制作用2023

    • 著者名/発表者名
      岸本 朋樹
    • 学会等名
      第40回日本薬学会九州山口支部大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Apelin suppresses pulmonary inflammation and ameliorates COPD pathogenesis in elastase-induced emphysematous mice.2023

    • 著者名/発表者名
      岸本 朋樹
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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