遺伝難病ニーマン・ピック病C型の次世代治療法創出のための基礎・臨床研究

• 研究課題/領域番号: 23K06166
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石塚 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (70423655)
• 研究分担者: 竹尾 透 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (10517014) ; 松尾 宗明 佐賀大学, 医学部, 教授 (20219398)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2025年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: ニーマンピック病C型 / Niemann-Pick disease / 聴覚障害 / 臓器連関 / シクロデキストリン / 肝障害

研究開始時の研究の概要

中枢神経障害や肝障害を主な症状とする遺伝難病であるニーマン・ピック病C型の病態における脳-肝臓連関を明らかにして新規治療薬開発の可能性を探るため、以下の検討を行う。①モデル動物にシクロデキストリン誘導体の脳室内投与したときに変動する生体内物質の病態における役割を調査する。②モデル動物における生体内物質の変化を測定する。③その生体内物質または、その産生阻害薬が新しい治療薬になるか確認する。

研究実績の概要

Niemann pick disease type C（NPC）はコレステロール転送タンパク質NPC1/2の機能障害により生じるリソソーム病に分類される先天代謝性疾患であり、重篤な中枢神経障害や肝障害を示す。本研究では、この遺伝難病NPCにおける脳および抹消臓器の肝臓との病態連関を明らかにして新規治療薬開発の可能性を探ることを目的として、以下の3つの検討を実施する計画である。①モデル動物にシクロデキストリン誘導体（HPBCD）を脳室内投与したときの薬効発現における生体内物質の役割を薬理学的に精査する。②モデル動物における生体内物質の変化を測定する。③その生体内物質またはその関連分子および拮抗薬等があらたなNPC治療薬となりうるか検討する。
今年度は、NPCモデルマウス（Npc1遺伝子ホモ欠損マウス：BALB/cNctr-Npc1m1N）を用い、HPBCD脳室内投与時の“生体内分子X”の受容体拮抗薬を用いた薬理学的検討により精査することとした。その結果、NPCモデルマウスにおけるHPBCD脳室内投与による肝障害抑制効果は、分子X受容体拮抗薬により顕著に軽減されることが確認できた。また、分子Xの下流に位置する生体内分子の血中濃度測定等も行い、薬理学的に機能を発揮していることを確認し、HPBCDの肝障害抑制効果に、分子Xおよびその下流にある分子が重要な役割を果たしていることが示唆された。NPCモデルマウスで見られる分子Xをはじめとする生体内分子の変化について、今後NPC患者で確認することを計画し、臨床研究計画を立案し申請書を作成し、次年度の試験開始に向けた準備を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画どおり概ね順調に進んでおり、すでにNPC患者における生体内分子X等の測定に関する臨床研究計画立案も開始している。

今後の研究の推進方策

計画通り、HPBCD療法を施行されているNPC患者において、HPBCD投与前後で採取した血清・にCSFサンプルを用いて、“生体内分子X”の濃度を測定する。また、カルテ情報より病態進行の指標として、神経学的所見（遠城寺式およびKIDS問診票による発達評価）
および 18F-フルオロデオキシグルコースを用いた陽電子放出断層撮影（FDG-PET）,Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy（MR-S）, 髄液中CCL18およびTauタンパク質濃度測定結果など、肝脾腫の程度ならびに血液生化学・尿検査結果等から病態進行を調べ、病態変動と分子Xの濃度変化の関連性を調査することを目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Different solubilizing ability of cyclodextrin derivatives for cholesterol in Niemann-Pick disease type C treatment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Fukaura-Nishizawa M, Nishiyama A, Ishii A, Kawata T, Shirakawa A, Tanaka M, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Miwa T, Takeda H, Orita Y, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Seki T, Kurauchi Y, Katsuki H, Higaki K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y.
  • 雑誌名: Clin Transl Med. 巻: 13 号: 8
  • DOI: 10.1002/ctm2.1350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 製剤添加物を医薬品に～遺伝難病に対する画期的治療薬としてのシクロデキストリン誘導体の可能性を考える！～ (2024)
  • 著者名/発表者名: 石塚洋一
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
  • 招待講演
• [学会発表] Niemann-Pick病C型病態における脳-肝連関と 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの作用点探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 橋本侑人, 河田達哉, 西澤まど香, 近藤悠希, 牛濱直樹, 竹尾 透, 中潟直己, 東 大志, 本山敬一, 有馬英俊, 倉内祐樹, 香月博志, 亀井峻輔, 首藤 剛, 甲斐広文, 﨑山快夫, 榊原崇文, 檜垣克美, 松尾宗明, 入江徹美, 石塚洋一
  • 学会等名: 第40回 日本薬学会九州山口支部大会