| 研究課題/領域番号 |
23K06210
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
奥田 真弘 大阪大学, 医学部附属病院, 教授 (70252426)
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| 研究分担者 |
池村 健治 大阪大学, 医学部附属病院, 講師 (70513935)
新谷 拓也 大阪大学, 医学部附属病院, 薬剤主任 (40762076)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | オキサリプラチン / 末梢神経障害 / プロトンポンプ阻害薬 / 抗がん薬 / ドラッグリポジショニング / 医療ビッグデータ / 医療リアルワールドデータ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、臨床現場での気づきを起点とし、がん化学療法に伴う末梢神経障害(CIPN)に対する予防薬を医療ビッグデータであるFDA有害事象報告(FAERS)データベース解析により、既存承認薬の中からCIPNに有効性を示す薬を探索する。さらに、臨床研究、ヒト神経芽細胞腫細胞株SH-SY5Y細胞及び末梢神経障害モデルマウスを用いた基礎実験においてその有用性を立証することで、CIPNの予防手段の臨床応用に向けた基盤構築を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
がん化学療法に伴う末梢神経障害(CIPN)は高頻度で発現し、身体的苦痛から患者のQOLを著しく低下させ、治療の変更や中止を余儀なくさせることから、臨床上大きな問題となっている。しかしながら、CIPNの有効な予防法は未だ不十分な状況にあり、有効かつ安全な予防法の確立は喫緊の課題である。本研究では、医療ビッグデータ解析、臨床研究、in vivo/in vitroによる基礎実験を融合させた多層的アプローチにより、CIPNに対する新規予防法の基盤構築を行った。まず、2004年4月から2022年12月に有害事象自発報告データベース(JADER)に登録されているオキサリプラチン(L-OHP)が投与された報告を対象に解析したところ、プロトンポンプ阻害薬(PPI)がL-OHPのCIPNを軽減できる可能性を見出した。この結果を受け、大阪大学医学部附属病院において、大腸がんに対してXELOX療法が施行された成人患者217例を対象とした後方視的研究を実施したところ、PPIの併用はCIPNの重症化予防に大きく寄与する独立した因子であることが示された(オッズ比:0.054, p＜0.001)。次に、ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞を用いて、L-OHPの細胞毒性に対するPPIの保護効果について検証したところ、L-OHPの曝露による細胞毒性および細胞内活性酸素産生が、PPI（50μM）で有意に回復することが示唆された。しかしながら、検討したPPIの用量は、臨床用量よりもはるかに高く、PPIのCIPNに対する予防効果の機序については更なる検討が必要であると考えられた。現在は、L-OHP誘発性CIPNモデルマウスを用いた、CIPNに対するPPIの保護効果に関する検討を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
in vitro及びin vivoによる基礎実験は予定通り進行し、令和7年度に予定していた後方視的研究を先行実施することができたため、当初の予定通り進んでいると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
C57BL/6J系雄性マウスを用い、L-OHP（10mg/kg）と臨床濃度のPPIを週1回6週間にわたって腹腔内投与し、L-OHP投与1週間ごとに、von Freyフィラメントテスト及びアセトンテストにより、末梢神経障害に及ぼすPPIの保護効果を検証する。また、麻酔下にて眼窩静脈叢から血液を採取後、後根神経節と坐骨神経を顕微鏡下で速やかに採取し、ICP-MSによりPt濃度を測定する。
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