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免疫抑制薬の個別化薬物動態マネジメントを実現する新規バイオマーカーの開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K06236
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関宮崎大学

研究代表者

吉川 直樹  宮崎大学, 医学部, 薬剤部長補佐 (60866383)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワード免疫抑制薬 / タクロリムス / FKBP / バイオマーカー / Tリンパ球 / 赤血球
研究開始時の研究の概要

免疫抑制薬タクロリムスは、血液中では80%以上が非作用点である赤血球に局在する。本研究では、タクロリムスの赤血球分布におけるFKBPの存在意義を明らかにし、循環血液中でのタクロリムスの赤血球移行性におけるFKBPの寄与を解明する。そこから、FKBPによるタクロリムスの体内動態制御機構を証明する。さらに、FKBPのバイオマーカーとしての開発を行うことで、革新的な個別化医療の確立を目指す。

研究実績の概要

本研究では、タクロリムスの赤血球分布におけるFK506結合タンパク(FKBP)の存在意義を明らかにし、循環血液中でのタクロリムスの赤血球移行性におけるFKBPの寄与を解明する。そこから、FKBPによるタクロリムスの体内動態制御機構を証明する。さらに、FKBPのバイオマーカーとしての開発を行うことで、革新的な個別化医療の確立を目指す。
これまでの研究経過から、細胞外FKBPがタクロリムスの赤血球移行性を制御し、タクロリムスの体内動態を司っていると考えられる。そこでまず、タクロリムスの薬理作用発現部位であるTリンパ球においても、細胞外FKBPによってタクロリムスの血球移行性が制御され得るかどうかをin vitroで解析した。赤血球も存在する全血に対しタクロリムスを曝露させ、フィトヘマグルチニン-L(PHA-L)でTリンパ球を刺激すると、タクロリムスは濃度依存的にサイトカイン(IFN-γ、IL-2)産生を抑制した。この環境において、全血中のFKBP12レベルを調整すると、FKBP12は濃度依存的にサイトカイン産生を増大させた。つまり、FKBP12の存在は全血中におけるタクロリムスのTリンパ球抑制作用を減弱させたと言える。よって、細胞外でのFKBP12との結合は、タクロリムスのTリンパ球移行性を低下させていると考えられる。
以上の通り、FKBPによるタクロリムスの体内動態制御機構の証明に繋がる重要な知見が得られている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

タクロリムスの血液細胞移行において細胞外FKBPが重要な役割を果たすことを明らかにし、FKBPによるタクロリムスの体内動態制御機構証明のために重要な知見が得られている。実施計画における本年度の目的は、概ね予定通りに達成できている。

今後の研究の推進方策

当初の研究計画に基づいて、タクロリムスの血球分布におけるFKBPの役割の解明、ならびに血漿FKBPレベルの変動が及ぼすタクロリムスの体内動態個人差への影響の解析を順次進める予定である。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] 救命救急センター専従薬剤師による血中薬物濃度検査オーダの入力支援体制の構築2024

    • 著者名/発表者名
      吉川直樹、是枝秀彦、松﨑裕紀、宮田千秋、畠中健吾、平原康寿、岩切智美、落合秀信、池田龍二
    • 雑誌名

      日本病院薬剤師会雑誌

      巻: 60 ページ: 23-29

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Factors Associated with Changes in Tacrolimus Blood Concentration after Food Initiation in Patients with Ulcerative Colitis2024

    • 著者名/発表者名
      Naoki Yoshikawa、Takao Nagatomo、Yuki Matsusaki、Tsubasa Yokota、Yusei Yamada、Ryuji Ikeda
    • 雑誌名

      Die Pharmazie

      巻: -

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 自然排尿がある間歇的血液透析施行患者において非透析日のバンコマイシン追加投与により治療が奏功した症例2024

    • 著者名/発表者名
      松﨑 裕紀、吉川 直樹、南 謙太朗、田﨑 智也、池田 龍二
    • 雑誌名

      TDM研究

      巻: -

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Different solubilizing ability of cyclodextrin derivatives for cholesterol in Niemann-Pick disease type C treatment.2023

    • 著者名/発表者名
      Yamada Y, Fukaura-Nishizawa M, Nishiyama A, Ishii A, Kawata T, Shirakawa A, Tanaka M, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Miwa T, Takeda H, Orita Y, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Seki T, Kurauchi Y, Katsuki H, Higaki K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y.
    • 雑誌名

      Clin Transl Med.

      巻: 13 号: 8

    • DOI

      10.1002/ctm2.1350

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 間歇的血液透析施行患者において非透析日にバンコマイシンを投与することで治療が奏功した1症例2023

    • 著者名/発表者名
      松﨑裕紀、吉川直樹、南謙太朗、田﨑智也、池田龍二
    • 学会等名
      第39回日本TDM学会・学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 救命救急センターにおける薬剤師による血中薬物濃度検査オーダの入力支援体制の構築2023

    • 著者名/発表者名
      吉川直樹、是枝秀彦、落合秀信、池田龍二
    • 学会等名
      第26回日本臨床救急医学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Significance of CYP3A5 Polymorphism Analysis in the Prophylaxis of Graft-versus-Host Disease with Tacrolimus2023

    • 著者名/発表者名
      Naoki Yoshikawa, Ryuji Ikeda
    • 学会等名
      21st Congress of the International Association of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 先天性脂質異常症ニーマン・ピック病C型に対する安全なコレステロール輸送療法の構築を目指したトランスレーショナル・サイクル2023

    • 著者名/発表者名
      山田侑世、西澤まど香、西山麻美、石井亮良、白川愛奈、近藤悠希、竹尾透、中潟直己、三輪徹、竹田大樹、折田頼尚、東大志、本山敬一、有馬英俊、関貴弘、倉内祐樹、香月博志、檜垣克美、南謙太朗、吉川直樹、池田龍二、松尾宗明、入江徹美、石塚洋一
    • 学会等名
      第33回日本医療薬学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 救命救急センター専従薬剤師による血中薬物濃度検査オーダの入力支援体制の構築2023

    • 著者名/発表者名
      吉川直樹、是枝秀彦、松﨑裕紀、宮田千秋、畠中健吾、平原康寿、岩切智美、落合秀信、池田龍二
    • 学会等名
      第33回日本医療薬学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] バンコマイシン投与患者のAUC推定においてピーク血中濃度測定を必要とする背景因子の解析2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤ありす、吉川直樹、松﨑裕紀、是枝秀彦、山田侑世、保田和哉、平原康寿、池田龍二
    • 学会等名
      第33回日本医療薬学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 臨床においてTDMを効果的に実践するには~エビデンスの活用と構築~2023

    • 著者名/発表者名
      吉川直樹、池田龍二
    • 学会等名
      第39回日本TDM学会・学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 治療薬物モニタリングを深化させ合理的個別化薬物治療の進化を目指す臨床薬理研究2023

    • 著者名/発表者名
      吉川直樹、池田龍二
    • 学会等名
      第7回日本臨床薬理学会九州・沖縄地方会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規薬物動態制御理論に基づく免疫抑制薬の革新的個別化医療2023

    • 著者名/発表者名
      吉川直樹
    • 学会等名
      第40回日本薬学会九州山口支部大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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