| 研究課題/領域番号 |
23K06248
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 福山大学 |
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研究代表者 |
渡邊 正知 福山大学, 薬学部, 准教授 (30306203)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 虚血再灌流障害 / 虚血耐性 / 冬眠 / SUMOylation / 血液脳関門 / SUMO化修飾 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳温下降が脳組織に対して保護的に作用することは明確である。しかし、全身の体温低下は様々な合併症の原因となることから、その臨床応用は限定的である。本研究では、低体温によって誘導されるSUMO (small ubiquitin-related modifiers) 化修飾機構に着目し、血液脳関門の機能制御を介した脳保護作用の分子メカニズムを解明し、虚血再灌流障害の新たな治療法開発に貢献することを目指す。
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| 研究実績の概要 |
冬眠期のハムスターの脳血流量は、深冬眠時（低体温時）には通常の5%以下まで低下し虚血様状態を呈するが、中途覚醒時には正常まで一気に回復し再灌流様状態を経験する。冬眠期にはこの虚血様・再灌流様状態を何度も繰り返すにも関わらず脳にダメージを与えないことから、自然の虚血耐性獲得モデルと考えられているがその因果関係は不明であった。一方、我々は冬眠期のハムスター脳組織においてSUMO化修飾が亢進することを報告してきた。さらに昨年度SUMO化修飾がBBBの保護機能を制御することを示した。そこで本年度は、冬眠及び非冬眠期のハムスターにtBCCAO処置を施し、海馬CA1領域及びCA3領域の遅発性神経細胞死に対する影響を評価した。tBCCAO誘導神経細胞死は冬眠期のハムスターでは有意に抑制されることが明らかとなり、冬眠が虚血耐性獲得を誘導することを示すとともに、その耐性獲得にSUMO化修飾の制御が関与することが示唆された。
脳温下降が脳組織に対して保護的に作用することは明確であるが、その脳温（体温）を効果的に制御する仕組みは未だ不明な点が多い。我々はこれまでに冬眠ハムスターを解析することで、脳保護効果を有するアデノシンによるA1受容体を介した低体温誘導メカニズムを示してきた。本年度、新たな低体温誘導機構を探索したところ、ドパミン神経系が低体温を誘導すること、さらにアデノシン-A１受容体を介した体温制御は、ドパミン神経系を活性化することで低体温を誘導していることを薬理学的・神経化学的解析によって明らかにした。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
冬眠と虚血耐性獲得の因果関係を明らかすることで、虚血耐性獲得にSUMO化修飾の関与を示唆した。また、新たな低体温誘導機構としてドパミン神経系の関与を明らかにした。SUMO化標的分子群と血液脳関門構成分子群の機能制御における具体的関連性は未だ不明であるが、今年度得られた知見は、脳保護作用の分子メカニズム解明の新たな一助になることが期待され「おおむね順調に進展している」と考えられた。
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| 今後の研究の推進方策 |
冬眠による虚血耐性獲得機構を明らかにするために、再灌流障害に伴うアポトーシス、ネクロプトーシス、フェロトーシスなどに対するSUMO化修飾の影響を明らかにする。また、新たな低体温誘導機構として見出されたドパミン神経系とBBBの機能制御を介した脳保護作用との関連性に関しても明らかにしたい。
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