| 研究課題/領域番号 |
23K06357
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
林 到ヒョン 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (50721883)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2025年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | GPCR / ドパミン受容体 / D2R / 抗精神薬 / 統合失調症 / Cryo-EM / 構造生物学 / 薬理学 / 創薬 / SBDD |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ドパミン受容体は、神経伝達物質のドパミンを受容することで運動、知覚や情動などに深く関与する。統合失調症やパーキンソン病などの中枢神経疾患は深刻な社会問題になっており、これらは脳内のドパミン神経の不具合により生じることが知られている。そのため、ドパミン受容体の研究は、中枢神経疾患の理解やその治療薬の開発のために重要である。本研究では、ドパミン受容体の立体構造をCryo-EM法で明らかにし、ドパミン受容体における活性化メカニズム及び新規薬剤選択性機構を解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるドパミン受容体は、神経細胞末端において神経伝達物質ドパミンを受け入れることで、知覚や情動などの脳機能を調節する重要な膜タンパク質である。5種類のドパミン受容体のうち、ドパミンD2受容体（D2R）の拮抗薬や逆作動薬は、主要な統合失調症治療薬として抗精神薬に使われている。しかし、D2Rシグナルの過剰な遮断によって錐体外路症状などの副作用が生じることから、新しい薬理学的特性を持つ抗精神薬の開発が求められている。我々は、先行研究で得られたD2Rと抗精神薬（逆作動薬）の結合情報に基づき、D2Rには様々な形のリガンド結合ポケットが存在するという仮説を立てており、その仮説を検証するため、本研究を実施しています。本年度には、D2Rと結合情報が未解明の抗精神薬との複合体構造を明らかにするために、必要なD2Rの安定コンストラクトの作製、抗体の作製、タンパク質の大量生産、および高純度精製などの手法を用いて、目的のタンパク質を手に入れることができた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
概ね、計画どおりに進んでいるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
高純度に精製した目的タンパク質を用いてクライオ電子顕微鏡（Cryo-EM）を用いた単粒子解析を行う。得られたデータで構造解析を進める。
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