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マクロファージ活性化制御に基づく創薬基盤の構築

研究課題

研究課題/領域番号 23K06362
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分48030:薬理学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

藤原 章雄  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (70452886)

研究分担者 西東 洋一  熊本大学, 大学院先端科学研究部(工), 特任助教 (20783567)
菰原 義弘  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40449921)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード腫瘍関連マクロファージ / リンパ節マクロファージ / CD163 / CD169 / 天然化合物 / 腫瘍免疫 / マクロファージ / 炎症性疾患
研究開始時の研究の概要

近年、マクロファージ(Mφ)の活性化制御が様々な病態治療に有効であると考えられている。我々はMφに特異的に発現するCD163やCD169が腫瘍微小環境や所属リンパ節において腫瘍進展に寄与する機能分子であることを解明したことから、 CD163/CD169をがん治療の新たな標的分子と考えている。しかし、未だMφの活性化におけるそれらの機能性は未解明な点が多いため、本研究ではCD163/CD169の機能性を様々な病態で解明すると同時にCD163/CD169を標的とした化合物を同定することで将来的にがんのみならず慢性炎症に対するMφ活性化制御に基づく新たな治療薬の開発ならびに再生医療への応用を目指す。

研究実績の概要

近年、マクロファージの活性化制御が様々な病態治療に有効であると考えられている。我々はマクロファージに特異的に発現するCD163やCD169が腫瘍微小環境や所属リンパ節において腫瘍進展に寄与する機能分子であることを解明したことから、 CD163/CD169をがん治療の新たな標的分子と考えている。しかし、未だマクロファージの活性化におけるそれらの機能性は未解明な点が多いため、本研究ではCD163/CD169の機能性を様々な病態で解明すると同時にCD163/CD169を標的とした化合物を同定することで将来的にがんのみならず慢性炎症に対するマクロファージ活性化制御に基づく新たな治療薬の開発ならびに再生医療への応用を目指している。本年度は CD163抑制化合物として同定したOnionin Aがマクロファージによる間接的な作用を介した小細胞肺癌のSTAT3の活性化に対して抑制的に作用することで小細胞肺癌の進展を抑制することを明らかにした。また、本年度はリンパ節に存在するCD169陽性マクロファージの腫瘍免疫における機能についても詳細に解析したところ、CD169陽性マクロファージが抗癌剤として知られる免疫チェックポイント阻害剤の作用発現に重要な役割を果たしていることを明らかにした。加えて、CD169促進化合物として同定したナリンジンがリンパ節におけるCD169陽性マクロファージを増加させることで、腫瘍移植モデルマウスにおいて腫瘍免疫を活性化することで腫瘍進展を抑制することを明らかにした。さらに、ナリンジンと免疫チェックポイント阻害剤との併用効果も認められたことから、がんに対しては、リンパ節におけるCD169陽性マクロファージを標的とした治療法が新たな治療法として有効である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の実験計画における大きな目標としては、免疫療法におけるリンパ節洞マクロファージの意義をマウスモデルにて評価することであった。免疫チェックポイント阻害剤による治療は、免疫原性の高いがん細胞(MC38およびE0771細胞)の移植モデルでは皮下腫瘍増殖を抑制したが、免疫原性のないがん細胞(MB49およびLLC細胞)の移植モデルには有効ではなかった。また、それらマウスモデルでの腫瘍組織における細胞傷害性Tリンパ球(CTL)浸潤およびCD169陽性リンパ節洞マクロファージの減少は、MC38およびE0771細胞の移植モデルと比較して、MB49およびLLC細胞の移植モデルにて観察された。MC38およびE0771細胞の移植モデルに対する免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果は、リンパ節洞マクロファージを枯渇させると消失したことから、リンパ節洞マクロファージが免疫チェックポイント阻害剤の治療効果に関与していることを明らかにした。
また、CD169誘導化合物として同定したナリンジンはMB49およびLLC細胞移植モデルマウスにおいて腫瘍進展を抑制し、その腫瘍組織ではCTLの浸潤およびCTLの活性化が誘導され、それらナリンジンによる免疫賦活化作用はリンパ節洞マクロファージの枯渇により消失することも明らかにした。加えて、ナリンギンと免疫チェックポイント阻害剤の併用効果も証明した。つまり本研究にて、CD169陽性リンパ節洞マクロファージは抗腫瘍免疫応答に重要であり、ナリンギンはCD169陽性リンパ節洞マクロファージと抗腫瘍CTL応答を活性化することにより腫瘍増殖を抑制することを明らかにし、これらの実験結果は学術論文にて報告した。さらに、CD163抑制化合物であるOnionin Aの小細胞肺癌に対する抗腫瘍効果についても学術論文にて報告したことから、本研究はおおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

今後の研究の推進方策としては、まずはCD169誘導作用を有する候補化合物(ナリンジン等)のリンパ節への効率的な送達を可能とするPLGAナノ粒子(ナリンジン含有ナノ粒子)を作製し、腫瘍移植モデルマウスにおける単剤ならびに既存の抗腫瘍療法(化学療法薬や免疫チェックポイント阻害剤)との併用効果を検討する。
具体的には、マウス由来がん細胞株(肺がん・大腸がん・膀胱がん・乳がん等)を移植したモデルマウスにナリンジン含有PLGAナノ粒子単独投与もしくはナリンジン含有PLGAナノ粒子と既存の抗腫瘍療法薬とを併用投与し、腫瘍の発育・転移ならびにマウスの生存率を比較する。また、リンパ節ならびに腫瘍における免疫細胞の活性化状態を評価することで、ナリンジンのリンパ節洞マクロファージを介した抗腫瘍メカニズムを明らかとすると共に、DDSの観点からもリンパ節洞マクロファージを標的としたがんに対する新たな治療戦略の可能性を提案する。さらに、マクロファージにおけるCD169発現を誘導することが知られているIFN-aにマクロファージ指向性を持たせたマンノース修飾アルブミン-IFN-a(Man-MSA-IFNa)を作製し、腫瘍移植モデルマウスにおける単剤ならびに既存の抗腫瘍療法(化学療法薬や免疫チェックポイント阻害剤)との併用効果も検討する。
また、マクロファージにおけるCD163が腹膜癒着の形成に促進的に機能している可能性を示唆するマウスモデルでの予備的検討結果が得られているため、CD163の腹膜癒着における機能解明に向けた研究も今後実施する予定である。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 1件、 査読あり 15件、 オープンアクセス 13件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The expression analysis of SerpinB9 in hepatoblastoma microenvironment2024

    • 著者名/発表者名
      Hirao Hiroki、Adawy Ahmad、Li Lianbo、Yoshii Daiki、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Honda Masaki、Harada Mamoru、Yamamoto Masahiro、Komohara Yoshihiro、Hibi Taizo
    • 雑誌名

      Pediatric Surgery International

      巻: 40 号: 1 ページ: 55-55

    • DOI

      10.1007/s00383-024-05647-7

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Significance of SPP1 in Lung Cancers and Its Impact as a Marker for Protumor Tumor-Associated Macrophages2023

    • 著者名/発表者名
      Matsubara Eri、Yano Hiromu、Pan Cheng、Komohara Yoshihiro、Fujiwara Yukio、Zhao Shukang、Shinchi Yusuke、Kurotaki Daisuke、Suzuki Makoto
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 15 号: 8 ページ: 2250-2250

    • DOI

      10.3390/cancers15082250

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Involvement of protumor macrophages in breast cancer progression and characterization of macrophage phenotypes2023

    • 著者名/発表者名
      Komohara Y.#, Kurotaki D.#, Tsukamoto H.#, Miyasato Y., Yano H., Pan C., Yamamoto Y., and Fujiwara Y. (#Contributed equally)
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: - 号: 6 ページ: 2220-2229

    • DOI

      10.1111/cas.15751

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PD-L2 overexpression on tumor-associated macrophages is one of the predictors for better prognosis in lung adenocarcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Matsubara Eri、Shinchi Yusuke、Komohara Yoshihiro、Yano Hiromu、Pan Cheng、Fujiwara Yukio、Ikeda Koei、Suzuki Makoto
    • 雑誌名

      Medical Molecular Morphology

      巻: 56 号: 4 ページ: 250-256

    • DOI

      10.1007/s00795-023-00361-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dysfunction of sinus macrophages in tumor‐bearing host induces resistance to immunotherapy2023

    • 著者名/発表者名
      Anami Toshiki、Pan Cheng、Fujiwara Yukio、Komohara Yoshihiro、Yano Hiromu、Saito Yoichi、Sugimoto Masamichi、Wakita Daiko、Motoshima Takanobu、Murakami Yoji、Yatsuda Junji、Takahashi Naofumi、Suzu Shinya、Asano Kenichi、Tamada Koji、Kamba Tomomi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 号: 1 ページ: 59-69

    • DOI

      10.1111/cas.16003

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Onionin A inhibits small-cell lung cancer proliferation through suppressing STAT3 activation induced by macrophages-derived IL-6 and cell?cell interaction with tumor-associated macrophage2023

    • 著者名/発表者名
      Mito Remi、Iriki Toyohisa、Fujiwara Yukio、Pan Cheng、Ikeda Tsuyoshi、Nohara Toshihiro、Suzuki Makoto、Sakagami Takuro、Komohara Yoshihiro
    • 雑誌名

      Human Cell

      巻: 36 号: 3 ページ: 1068-1080

    • DOI

      10.1007/s13577-023-00895-6

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Predictive value of CXCL10 for the occurrence of immune‐related adverse events in patient with renal cell carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Miura Yuji、Motoshima Takanobu、Anami Toshiki、Yano Hiromu、Mito Remi、Pan Cheng、Urakami Shinji、Kinowaki Keiichi、Tsukamoto Hirotake、Kurahashi Ryoma、Murakami Yoji、Yatsuda Junji、Fujiwara Yukio、Kamba Tomomi、Komohara Yoshihiro
    • 雑誌名

      Microbiology and Immunology

      巻: Online ahead of print. 号: 7 ページ: 345-354

    • DOI

      10.1111/1348-0421.13067

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Overexpression of SerpinB9 in non-seminomatous germ cell tumors2023

    • 著者名/発表者名
      Anami Toshiki、Ibe Yuki、Li Lianbo、Komohara Yoshihiro、Hirao Hiroki、Harada Mamoru、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Motoshima Takanobu、Yatsuda Junji、Hibi Taizo、Kamba Tomomi
    • 雑誌名

      Medical Molecular Morphology

      巻: 57 号: 1 ページ: 68-75

    • DOI

      10.1007/s00795-023-00374-9

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Expression of macrophage/dendritic cell related molecules in lymph node sinus macrophages2023

    • 著者名/発表者名
      Yamada Rin、Ohnishi Koji、Pan Cheng、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Shiota Takuya、Mikami Yoshiki、Komohara Yoshihiro
    • 雑誌名

      Microbiology and Immunology

      巻: 67 号: 11 ページ: 490-500

    • DOI

      10.1111/1348-0421.13095

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mannose-methyl-β-cyclodextrin suppresses tumor growth by targeting both colon cancer cells and tumor-associated macrophages2023

    • 著者名/発表者名
      Ohno Yoshitaka、Toshino Maiko、Mohammed Ahmed F.A.、Fujiwara Yukio、Komohara Yoshihiro、Onodera Risako、Higashi Taishi、Motoyama Keiichi
    • 雑誌名

      Carbohydrate Polymers

      巻: 305 ページ: 120551-120551

    • DOI

      10.1016/j.carbpol.2023.120551

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Potential involvement of IL-32 in cell-to-cell communication between macrophages and hepatoblastoma2023

    • 著者名/発表者名
      Adawy Ahmad、Li Lianbo、Hirao Hiroki、Irie Tomoaki、Yoshii Daiki、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Esumi Shigeyuki、Honda Masaki、Suzu Shinya、Komohara Yoshihiro、Hibi Taizo
    • 雑誌名

      Pediatric Surgery International

      巻: 39 号: 1 ページ: 275-275

    • DOI

      10.1007/s00383-023-05557-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] T3 Intratracheal Therapy Alleviates Pulmonary Pathology in an Elastase-Induced Emphysema-Dominant COPD Mouse Model2023

    • 著者名/発表者名
      Noriki Takahashi, Ryunosuke Nakashima, Aoi Nasu, Megumi Hayashi, Haruka Fujikawa, Taisei Kawakami, Yuka Eto, Tomoki Kishimoto, Ayami Fukuyama, Choyo Ogasawara, Keisuke Kawano, Yukio Fujiwara, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto
    • 雑誌名

      Antioxidants (Basel) .

      巻: 13(1) 号: 1 ページ: 30-30

    • DOI

      10.3390/antiox13010030

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pretreatment with Clodronate Improved Neurological Function by Preventing Reduction of Posthemorrhagic Cerebral Blood Flow in Experimental Subarachnoid Hemorrhage2023

    • 著者名/発表者名
      Uchikawa Hiroki、Kameno Koki、Kai Keitaro、Kajiwara Sosho、Fujimori Kana、Uekawa Ken、Fujiwara Yukio、Mukasa Akitake、Kim-Mitsuyama Shokei、Hasegawa Yu
    • 雑誌名

      Neurocritical Care

      巻: 39 号: 1 ページ: 207-217

    • DOI

      10.1007/s12028-023-01754-w

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] <scp>CD169</scp> <sup>+</sup> sinus macrophages in regional lymph nodes do not predict mismatch‐repair status of patients with colorectal cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Saito Yoichi、Fujiwara Yukio、Miyamoto Yuji、Ohnishi Koji、Nakashima Yuta、Tabata Yasuhiko、Baba Hideo、Komohara Yoshihiro
    • 雑誌名

      Cancer Medicine

      巻: - 号: 9 ページ: 10199-10211

    • DOI

      10.1002/cam4.5747

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CXCL10 Expression in Human Colorectal Cancer Tissue and its Correlation With Serum Levels of CXCL102023

    • 著者名/発表者名
      Li Lianbo、Kanemitsu Kosuke、Ohnishi Koji、Yamada Rin、Yano Hiromu、Fujiwara Yukio、Miyamoto Yuji、Mikami Yoshiki、Hibi Taizo、Baba Hideo、Komohara Yoshihiro
    • 雑誌名

      Cancer Genomics - Proteomics

      巻: 21 号: 1 ページ: 54-64

    • DOI

      10.21873/cgp.20429

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] α1-酸性糖タンパク質のマクロファージ活性化を介した腫瘍細胞のp53発現制御による腫瘍促進作用2024

    • 著者名/発表者名
      藤原章雄、田中隆聖、潘程、矢野浩夢、白石大偉輔、入来豊久、丸山徹 、菰原義弘
    • 学会等名
      第113回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] CRP is correlated with tumor progression in clear cell renal cell carcinoma via regulating tumor-associated macrophages2024

    • 著者名/発表者名
      Yukio Fujiwara, Cheng Pan, Hiromu Yano, Yoshihiro Komohara
    • 学会等名
      Keystone Symposia K2
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] AGE化ヘモグロビン代謝の子宮内膜症性嚢胞病態への関与2023

    • 著者名/発表者名
      藤原章雄、秋月芙美花、矢野浩夢、菰原義弘
    • 学会等名
      第112回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Orosomucoidの腫瘍微小環境における腫瘍免疫抑制作用の解明2023

    • 著者名/発表者名
      藤原章雄
    • 学会等名
      第9回がんと代謝研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] リンパ節洞マクロファージにおけるCD169発現誘導によるがん進展に対する抑制効果の検討2023

    • 著者名/発表者名
      藤原 章雄、穴見 俊樹、潘 程、矢野 浩夢、神波 大己、菰原 義弘
    • 学会等名
      第63回日本リンパ網内系学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Naringin, a natural compound, inhibits tumor progression via enhancement of CD169 expression in lymph node macrophages2023

    • 著者名/発表者名
      Yukio Fujiwara, Toshiki Anami, Cheng Pan, Tomomi Kamba, Yoshihiro Komohara
    • 学会等名
      JSICR/MMCB 2023 Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] CRPのマクロファージを介した腫瘍進展作用の解明2023

    • 著者名/発表者名
      藤原 章雄, 潘 程, 矢野 浩夢, 穴見 俊樹, 神波 大己, 菰原 義弘
    • 学会等名
      第19回日本病理学会カンファレンス
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] a1-acid glycoprotein contributes to cancer cell malignancy via tumor-associated macrophages2023

    • 著者名/発表者名
      Yukio Fujiwara, Ryusei Tanaka, Cheng Pan, Daisuke Shiraishi, Toru Maruyama, Yoshihiro Komohara
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Cold Tumorに対するリンパ節洞マクロファージを標的とした治療戦略2023

    • 著者名/発表者名
      藤原 章雄、穴見 俊樹、神波 大己、菰原 義弘
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部細胞病理学講座ホームページ

    • URL

      https://www.kumamoto-pathology1.jp

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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