| 研究課題/領域番号 |
23K06369
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
草苅 伸也 東京医科大学, 医学部, 講師 (10510901)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 神経細胞死 / 認知症 / リソソーム / 神経変性疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
前頭側頭葉変性症（FTLD）の原因因子Progranulin（PGRN）において、その遺伝子変異による分子機能の低下が発症原因となるリソソームの機能異常を引き起こすと考えられている。しかしながら、PGRNのリソソームにおける生理機能やその制御メカニズムは未だよくわかっていない。本研究では、遺伝子改変動物や培養細胞を用いてPGRNのリソソームにおける生理機能とその詳細な制御メカニズムの解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
作製した前頭側頭葉変性症（FTLD）の発症に関わるProgranulin変異体を発現する遺伝子改変マウスを用いて、加齢による神経変性の進行と障害を受ける脳領域の観察を行った。その結果、脳領域によって障害が生じる時期が異なること、さらに一部の神経細胞が特に強い傷害を受けることを明らかにした。これらの神経傷害を受ける神経細胞および脳領域についてリソソームの関与を解析したところ、強い傷害を受ける神経細胞では、リソソームの機能異常を示すデータが得られた。これらの結果をもとに、このリソソーム機能制御に関わる分子の同定を進めている。今後は作製した遺伝子改変マウスや培養細胞等を用いて、リソソーム機能異常に関わるメカニズムの解析を行う。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ほぼ計画通りに進めることができているので、引き続き研究計画に従い解析を進める予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
作製した遺伝子改変マウスにおけるリソソームの機能異常と強い傷害を受ける神経細胞群が同定できたので、これらを標的として、リソソーム機能異常に関わるシグナル伝達系を同定する。同定できたシグナル分子は、阻害剤等を用いて神経細胞死との関連を解析し、FTLD治療薬として応用可能な薬剤の探索等を行う。
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