| 研究課題/領域番号 |
23K06371
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
|
|---|
| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 |
|---|
研究代表者 |
柿本 一城 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (20589816)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | iPS細胞 / MEFV遺伝子関連腸炎 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
MEFV遺伝子関連腸炎は新たに構築された疾患概念で、MEFV遺伝子変異によりインフラマソーム経路が活性化する。本研究ではヒトiPS細胞を用いてMEFV遺伝子関連腸炎の疾患モデリングを確立し新規治療標的の探索を行う。
まずMEFV遺伝子関連腸炎の患者由来のiPS細胞を用いて腸管上皮細胞およびマクロファージへ分化誘導する。また健常人由来のiPS細胞に対してCRISPRiシステムでMEFV遺伝子を抑制した上で、同様の組織へ分化させる。これらのMEFV遺伝子関連腸炎疾患モデルを用い、バイオインフォマティクス解析にて創薬ターゲットを探索し、この疾患モデルを用いて新規薬剤候補による炎症抑制実験を行う。
|
| 研究実績の概要 |
近年、炎症性腸疾患(IBD)の中に家族性地中海熱の責任遺伝子であるMEFV遺伝子変異を有している患者が一定数存在することが明らかとなってきた。MEFV遺伝子はタンパク質pyrinをコードしており、遺伝子変異によって腸管やマクロファージにおけるpyrinの機能が障害されると、caspase-1の活性化に伴い炎症性サイトカインIL-1β、IL-18が産生される。このMEFV遺伝子関連腸炎には従来のIBD治療薬の効果がほとんどなく、新たな機序の薬剤の開発が望まれている。我々はヒトiPS細胞を用いてMEFV遺伝子関連腸炎疾患モデルを作製し、新たな創薬ターゲットを探索することとした。
健常人の血液を採取し、血球細胞からヒトiPS細胞を作製した。このヒトiPS細胞からサイトカインとシグナル伝達経路阻害剤を用いて胚体内胚葉への分化を誘導し、マクロファージ(iMACs)への分化の効率化を検討している。またCRISPRiを用いてMEFV遺伝子を抑制した。これらの細胞を用いて疾患モデルの構築を試みている。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
iPS細胞からマクロファージへの分化にバラつきがあり、細胞培養におけるサイトカインの種類や培養条件を見直し、分化の効率化を図ることに時間を要している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
iPS細胞からマクロファージへの最適な分化条件が固定できれば、CRISPRiシステムでMEFV遺伝子を抑制したiMACsを作製してMEFV遺伝子関連腸炎の疾患モデルとし、トランスクリプトーム解析などにより新規治療標的を探索する。
|
