| 研究課題/領域番号 |
23K06409
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
勝岡 史城 東北大学, 未来型医療創成センター, 教授 (30447255)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 転写制御 / Nrf2 / 小Maf |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小Maf群因子（sMaf）は、転写因子Nrf2とヘテロ二量体を形成し、抗酸化遺伝子などの生体防御遺伝子の発現を制御する。本研究は、「Nrf2の活性は、DNA結合・核内局在・核内安定性など様々な段階でsMafにより制御され、この制御の破綻が、疾患発症・がん細胞の悪性化に寄与している」という仮説のもと、この分子機構と病態発症との関連を明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
小MAF群因子(sMAF)は、転写因子Nrf2とヘテロ二量体を形成し、抗酸化・解毒代謝酵素遺伝子などの様々な生体防御遺伝子の発現を制御する。3種類のsMAF (MafF, MafG, MafK)が同定されているが、各因子の機能の違いは充分解析されていない。またsMAFは、NRF2のDNA結合に必須であるが、その他のNRF2の機能に対する重要性は十分検討されていない。これまでの私たちの解析で、sMAFがNRF2の核移行の促進や核内安定性に寄与することが示されたが、その分子機構は不明である。本研究は、sMAF因子のNRF2の核蓄積量を制御する分子機構を解明することを目的とする。
NRF2-sMAFヘテロ二量体と核内で共局在する因子の探索を行い、これまでにNRF2との共局在に関して報告のない因子を同定した。このタンパク質は主に核に局在し、過去の報告の知見と一致した。同定した因子とNRF2の共局在をクロマチン免疫沈降シークエンス (ChIP-Seq) で解析した結果、NRF2の代表的な標的遺伝子群の制御領域で、同定した因子とNRF2が共局在していることが確認された。親電子性物質 (ジエチルマレイン酸)の処理よって、NRF2のゲノム結合は強く誘導されたが、同定した因子のゲノム結合は大きく変化しなかった。イムノブロット解析の結果、NRF2は、親電子性物質に応答して蓄積したが、今回同定された因子は、親電子性物質による制御を受けていなかった。今後、同因子のNRF2の核内安定局在に対する寄与、転写活性化に対する寄与をノックダウン解析等によって検討していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Nrf2-sMafと核内で共局在する因子を同定した。同因子のノックダウン細胞株も樹立出来ており、来年度以降機能解析が進むものと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
新たに同定した因子とNRF2-sMaf二量体の核内局在について、さらなる検証を行う。また、同因子のノックダウン細胞株を用いた検証を進める。
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